Cómo predecir el impacto de los tumores en la inmunoterapia: el papel de la triple vírica
La inmunoterapia para tumores se ha vuelto muy popular recientemente, especialmente para tumores como el melanoma y el cáncer de pulmón. El efecto de la inmunoterapia es sorprendentemente bueno. Pero en general, la proporción de pacientes que responden a los fármacos de inmunoterapia tumoral es muy baja. Por lo tanto, cómo detectar a los pacientes que pueden ser sensibles a los fármacos de inmunoterapia antes del tratamiento es un problema urgente que debe resolverse. Los fármacos de control inmunológico inhiben la combinación de PD-1 y PD-L1, por lo que algunos estudios creen que la detección inmunohistoquímica de los niveles de expresión de PD-L1 en células tumorales puede predecir la eficacia terapéutica. Si las células tumorales expresan niveles bajos de PD-L1, no se recomienda el uso de medicamentos de control inmunológico. El medicamento de inmunoterapia Keytruda de Merck de 2017 se convirtió en el primer medicamento aprobado para el tratamiento de tumores cruzados. Las indicaciones del medicamento están escritas como adecuadas para tumores sólidos con deficiencia de MMR. MMR se ha convertido en un marcador para predecir la eficacia del tratamiento con PD-1. Este tema se publicó en Science y puede proporcionar evidencia de alto nivel para la redacción de indicaciones de keytruda.
La pérdida de MMR predice el efecto terapéutico de los inhibidores de PD-1 en tumores sólidos. Para llegar a las conclusiones mencionadas en el título es necesario diseñar estudios clínicos y seleccionar pacientes con tumores sólidos en función de criterios de inclusión. Con respecto a los estándares para los ensayos clínicos de nuevos medicamentos, se especula que la mayoría de los ensayos clínicos de nuevos medicamentos seleccionarán a todos los pacientes cuyas opciones de tratamiento actuales son ineficaces. Por lo tanto, si se confirma que el nuevo medicamento es eficaz, las directrices a menudo no impulsarán el proceso. régimen de primera línea, pero la última recomendación.
Según el estado de MMR, los pacientes se dividieron en grupo con MMR deficiente y grupo con MMR normal. Actualmente, el método de detección comúnmente utilizado es la inmunohistoquímica para detectar la expresión de importantes proteínas relacionadas con MMR.
Intervención farmacológica y evaluación de eficacia: El tratamiento farmacológico se administra en puntos de control inmunológico. Después de múltiples ciclos, la eficacia de la quimioterapia se evaluó según los criterios RECIST. La eficacia específica se divide en CR, PR, SD, PD y tasa de respuesta objetiva ORR. Los puntos finales secundarios incluso tienen opciones para OS y DFS.
En la visualización de resultados, Tabla 1: Datos clínicos iniciales de pacientes seleccionados, Tabla 2: Resultados de la evaluación de eficacia, Figura 1: Curvas de supervivencia de SG y SSE.
Los resultados anteriores son demasiado débiles para ser científicos. Es mejor estudiar el mecanismo molecular y cómo inducir el efecto del tratamiento farmacológico de los puntos de control inmunológico después de la pérdida de MMR.
Primero, se seleccionaron 12 pacientes con tejido tumoral y se les administraron fármacos de control inmunológico para evaluar la eficacia y la supervivencia. Luego, se seleccionó un paciente que recibió un tratamiento sensible para estudiar el mecanismo preliminar a nivel molecular.
Se utilizó inmunohistoquímica para detectar los niveles de expresión de las proteínas MSH2, MSH6, PMS2 y MLH1. Si los resultados muestran una pérdida completa de alguna proteína, se interpreta como dMMR, si no falta ninguna proteína, se interpreta como pMMR.
Todos este grupo de pacientes habían recibido tratamientos relevantes antes, pero el tratamiento de primera línea fue ineficaz y la eficacia se evaluó como progresiva. Finalmente se incluyeron 86 pacientes con 12 tipos de tumores. Todos los pacientes estaban en estado dMMR después de la prueba. Los pacientes que no participaron en pMMR sirvieron como grupo de control para la comparación.
Los criterios de evaluación de eficacia son RECIST (V1.1) y tumores sólidos. * * *78 pacientes evaluados. ¿Los 8 casos restantes no fueron evaluados? ¿Determinar un momento específico de evaluación? Ocho pacientes no se sometieron a una exploración por imágenes después de 12 semanas de tratamiento, por lo que no se pudo evaluar la eficacia.
Este estudio fue puramente descriptivo y no contó con grupo control. En el texto principal no se incluye una tabla de las características iniciales de los pacientes inscritos, pero se puede ver en el apéndice. Los efectos terapéuticos más importantes se enumeran en la Tabla 1. Pero la Figura 1 es lo más destacado del artículo debido a que el número de casos inscritos no es demasiado, los datos de cada caso se muestran en lugar de resumirse en la Tabla 1. Primero se muestra la proporción de categorías de tumores dentro del grupo y luego el cambio en la medición del diámetro máximo para cada caso se muestra en un gráfico en cascada. Se utilizaron gráficos de natación para mostrar el tiempo de seguimiento, los medicamentos, la progresión y la muerte de cada paciente. Como era de esperar, los autores también describieron cambios en la SSP y la SG, y detallaron datos como la mediana de la SSP/SG y la SSP/SG a un año.
Hipótesis del mecanismo: PD-1 puede inducir la proliferación de células T específicas de tumores de sangre periférica, y los tejidos tumorales dMMR contienen células T funcionales específicas de MANA.
MANA: neoantígenos asociados a mutaciones
Los cinco tumores principales propensos a MMR son el cáncer de endometrio, el cáncer gástrico, el cáncer de intestino delgado, el cáncer colorrectal y el cáncer de cuello uterino.