¿Qué es la "artemisinina" estudiada por Tu Youyou?
La terapia combinada basada en artemisinina se ha convertido en la terapia antipalúdica estándar recomendada por la Organización Mundial de la Salud. Según la OMS, la terapia combinada con artemisinina es actualmente el método más eficaz para tratar la malaria y el mejor fármaco para combatir la resistencia a los medicamentos contra la malaria. Como descubridor y mayor productor del fármaco antipalúdico artemisinina, China ha desempeñado un papel importante en el proceso mundial contra la malaria.
Especialmente en África, una zona afectada por la malaria, la artemisinina ha salvado millones de vidas. Según las estadísticas de la OMS, desde 2000, aproximadamente 240 millones de personas en el África subsahariana se han beneficiado de la terapia combinada con artemisinina, y se ha evitado que aproximadamente 654,38 millones + 500.000 personas mueran a causa de la malaria.
Farmacocinética
Después de la administración oral, la artemisinina se absorbe rápidamente en el intestino. La concentración plasmática alcanza el máximo después de 0,5 a 1 hora, disminuye a la mitad después de 4 horas y llega a la sangre. concentración después de 72 horas. Contiene sólo trazas. Su concentración en los glóbulos rojos es menor que en el plasma. Tras su absorción, se distribuye en los tejidos, especialmente en los intestinos, el hígado y los riñones. Este producto es una sustancia liposoluble, por lo que puede ingresar al tejido cerebral a través de la barrera hematoencefálica. El metabolismo en el cuerpo es muy rápido y la estructura y propiedades de los metabolitos aún no están claras. Se excreta principalmente por los riñones y los intestinos, el 84% se puede excretar en 24 horas y solo queda una pequeña cantidad en 72 horas. Debido al rápido metabolismo y excreción, la concentración sanguínea efectiva se mantiene durante un corto período de tiempo, lo que no favorece la eliminación completa de los parásitos de la malaria, por lo que la tasa de recurrencia es alta. El artesunato, derivado de la artemisinina, tiene un T1/2 de 0,5 horas, por lo que debe administrarse repetidamente.
Indicaciones
Se utiliza principalmente para controlar los síntomas de la malaria vivax y falciparum y para tratar cepas resistentes a la cloroquina. También se puede utilizar para tratar la malaria falciparum peligrosa, como la de tipo cerebral y la de ictericia. También se utiliza para tratar el lupus eritematoso sistémico y el lupus eritematoso discoide.
Composición química
La fórmula molecular de la artemisinina es C15H22O5, el peso molecular es 282,33 y el contenido de componentes es C 63,81%, H 7,85% y O 28,33%.
Propiedades físicas y químicas
Cristales incoloros en forma de aguja, sabor amargo. Soluble en acetona, acetato de etilo, cloroformo, benceno y ácido acético glacial, soluble en etanol y metanol, éter dietílico y éter de petróleo, casi insoluble en agua. Punto de fusión: 156-157 ℃
Mecanismo de acción
La artemisinina tiene tres mecanismos antipalúdicos principales:
1. Efecto antipalúdico de los radicales libres.
El puente de peróxido en la estructura química de la artemisinina y sus derivados es la estructura más importante en su efecto antipalúdico. Cuando se cambia el grupo peróxido, los efectos antipalúdicos de la artemisinina desaparecen. La artemisinina genera radicales libres después de su activación en el cuerpo y luego los oxida para formar un enlace de valencia con la proteína Plasmodium, lo que hace que la proteína pierda su función y provoque la muerte del Plasmodium. Otro punto de vista es que la alquilación de la artemisinina en radicales libres de carbono es la alquilación de la proteína Plasmodium. En la actualidad, esta opinión es ampliamente reconocida [3].
2. Tiene un efecto letal directo sobre la etapa roja de Plasmodium.
La artemisinina logra propósitos antipalúdicos al afectar la función de las membranas y las mitocondrias, impidiendo que los glóbulos rojos del huésped proporcionen nutrientes y matando selectivamente a los parásitos eritroides de la malaria. Al mismo tiempo, la artemisinina puede matar los gametocitos de Plasmodium [3].
3. Inhibe el efecto antipalúdico de la enzima PfATP6.
La investigación especula que la artemisinina y sus derivados tienen un efecto inhibidor fuerte y específico sobre la Pfatp6 (Plasmodium falciparum calcio ATPasa 6). PfATP6 es la única ATPasa cálcica del retículo sarcoplásmico/retículo endoplásmico (SERCA) en el genoma de P. falciparum. La artemisinina inhibe PfATP6, aumenta la concentración de calcio en las células de Plasmodium y provoca la apoptosis celular, ejerciendo así efectos antipalúdicos.
Conozca la historia
La investigación de mi país sobre nuevos medicamentos contra la malaria se originó a partir del proyecto 523 establecido en 1967, llamado Proyecto de Cooperación en Investigación sobre la Malaria de China.
Fundada el 23 de mayo de 1967, recibió el código 523 como proyecto militar ultrasecreto. En condiciones de investigación científica extremadamente difíciles, el equipo de Tu Youyou cooperó con otras instituciones nacionales. Después de un arduo trabajo e inspiración de documentos clásicos de la medicina china como "Elbow Prescription" y otros clásicos de la medicina tradicional china, Tu Youyou tomó la iniciativa en el descubrimiento de la artemisinina y. creó un nuevo tratamiento para la malaria, cientos de millones de personas en todo el mundo se han beneficiado de esta "MTC". Después de más de 380 exámenes de detección de malaria en roedores, el examen de artemisinina tuvo éxito en octubre de 1971. En 1972, se aisló un monómero antipalúdico eficaz de Artemisia annua y se denominó artemisinina. Su tasa de inhibición de protozoos contra la malaria en ratones y en monos alcanzó el 100%.
Del 65438 al 0973, la investigación clínica logró los mismos resultados que el laboratorio y nació el nuevo fármaco antipalúdico artemisinina. Desde septiembre de 1965 hasta septiembre de 1973, la artemisinina se utilizó clínicamente por primera vez. Debido a la confidencialidad, los resultados de la investigación sobre la artemisinina del 65438 al 0979 se publicaron uno tras otro.
En la Conferencia Internacional sobre Artemisinina organizada por la Organización Mundial de la Salud celebrada en Beijing en junio de 1981, el discurso de China "Investigación química sobre la artemisinina" despertó gran interés entre los participantes, creyendo que "El significado más importante de este El nuevo descubrimiento es que señala la dirección para un mayor diseño de nuevas drogas sintéticas".
En 1986, la artemisinina obtuvo un certificado de nueva clase de medicamento nuevo y la dihidroartemisinina también obtuvo un certificado de nueva clase de medicamento nuevo. Estos logros ganaron el Premio Nacional de Invención y el Premio Nacional a los Diez Mejores Logros Científicos y Tecnológicos, respectivamente.
En septiembre de 2011, Tu Youyou, una farmacéutica china, ganó el premio Lasker, considerado un referente del Premio Nobel, por su contribución a la creación de nuevos medicamentos contra la malaria: el premio artemisinina y dihidroartemisinina.
En junio de 2015, la farmacéutica china Tu Youyou ganó conjuntamente la Medalla del Año 2015 con otros dos científicos por su contribución a la creación de nuevos medicamentos contra la malaria: la artemisinina y la dihidroartemisinina. Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Este es el premio de clase mundial más alto jamás recibido en el campo biomédico de China.
Resistencia a los medicamentos
Ya en 2003 y 2004 se informó de que aparecieron los primeros casos de resistencia a la terapia combinada con artemisinina en la frontera entre Tailandia y Camboya. Desde 2005, la artemisinina, el fármaco más eficaz para tratar la malaria, ha fracasado en un número cada vez mayor de pacientes en las zonas fronterizas de Camboya, Myanmar, Vietnam, Laos y Tailandia.
Proceso de extracción
El método de extracción de artemisinina de Artemisia annua se basa en el principio de extracción, que incluye principalmente la extracción con éter y la extracción con gasolina solvente. El aceite volátil se extrae principalmente mediante destilación al vapor y se separa mediante destilación al vacío. El proceso es el siguiente: alimentación - adición de agua - destilación - enfriamiento - separación de aceite y agua - los componentes no volátiles se separan principalmente mediante extracción con disolventes orgánicos, cromatografía en columna, recristalización y otros métodos. trituración - remojo, extracción (repetición) - extracto concentrado - producto crudo - refinado.
Síntesis química
Vía semisintética: Utilizando ácido artemisínico como materia prima, la artemisinina se obtiene mediante una reacción de cinco pasos, con un rendimiento total de alrededor del 35 al 50%.
Paso 1: El ácido artemisínico reacciona con metanol bajo la catálisis de diazometano/yodometano/ácido, y luego se reduce selectivamente con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de níquel para obtener metildihidroartemisia annua.
El segundo paso: reducir el éster metílico de dihidroartesunato a artesunato con hidruro de litio y aluminio en una solución de tetrahidrofurano o éter dietílico;
El tercer paso: usar ozono para oxidar la artemisinina en una solución de metanol/diclorometano/cloroformo/tetracloruro de carbono para obtener peróxido, escurrirlo y tratarlo con ácido p-toluenosulfónico en xileno para obtener el alquenil éter cíclico;
El cuarto paso consiste en disolver el cicloalquenil éter en un disolvente y realizar la fotooxidación en presencia de fotosensibilizadores como rosa de bengala/azul de metileno/rodofilina de bambú. Genere un intermedio dioxitetracíclico y luego trátelo con ácido para obtener artemisinina descarboxilada;
Paso 5: la artemisinina descarboxilada se oxida en un sistema de oxidación de tetróxido de rutenio o un oxidante de ácido crómico para obtener artemisinina.
Vía de síntesis total: La artemisinina se puede sintetizar completamente a través de diversas rutas. Por ejemplo, Schmil et al. informaron en 1983 una ruta sintética total para introducir grupos peroxi a través de la reacción de fotooxidación del compuesto clave enol éter a baja temperatura. En la reacción, se utiliza (-)-2-isomentol como materia prima, se retiene el anillo de seis miembros de la materia prima y se alquilan las tres cadenas laterales del anillo para formar un intermedio y, finalmente, la lactona sesquiterpénica. que contiene un puente peroxi se sintetiza. Xu informó sobre la ruta de síntesis química de la artemisinina en 1986. Utilizando vainillina R-(+)-2 como materia prima, la artemisinina se sintetiza a través de 14 pasos de reacción.
Biosíntesis
La biosíntesis de los sesquiterpenos, como la artemisinina, se produce en el citoplasma y pertenece a la vía metabólica isoprenoide de las plantas. Se puede dividir en tres pasos: formación de FPP a partir de ácido acético, síntesis de sesquiterpenos y luego lactonización para formar artemisinina. :FPP→4,11-dieno sesquiterpeno→ácido artemisínico→ácido dihidroartemisínico→peróxido de artemisia annua→artemisinina. La tecnología de síntesis de artemisinina a partir de brotes de Artemisia annua, raíces peludas de Artemisia annua y Artemisia annua rhizogenes Agrobacterium se puede aplicar a la producción industrial.
Dosis
Dosis de tratamiento de la enfermedad
① Para controlar los síntomas de la malaria (incluida la malaria vivax y la malaria falciparum resistente a la cloroquina), tabletas de artemisinina 1,0 g por primera vez. , 0,5 g después de 6-8 horas, 0,5 g cada uno el segundo y tercer día. La dosis del supositorio es de 600 mg la primera vez, 600 mg después de 4 horas y 400 mg durante el segundo y tercer día.
② Para malaria cerebral falciparum, suspensión acuosa de artemisinina, la primera dosis es de 600 mg, inyección intramuscular, y el 2º y 3er día, 150 mg por vía intramuscular.
③Lupus eritematoso sistémico o lupus eritematoso discoide, 0,1 g cada vez durante el primer mes, dos veces al día, 0,1 g cada vez en el segundo mes, tres veces al día y 0,1 g cada vez en el tercero. mes g, cuatro veces al día.
Administración rectal
0,4-0,6 g una vez, 0,8-1,2 g al día.
Inyección intramuscular profunda
200 mg una vez, 100 mg 6-8 horas después, 100 mg por vía intramuscular el segundo y tercer día, dosis total 500 mg (100 mg el cuarto día para otras enfermedades graves) . Durante 3 días consecutivos, inyección intramuscular de 300 mg al día, dosis total 900 mg. En el caso de los niños, se deben inyectar 15 mg/kg en un plazo de 3 días según el método anterior.
Administración oral
Tomar 1g primero, 0,5g de 6 a 8 horas después, 0,5g cada uno el 2º y 3º día, 3 días como tratamiento, 2,5g en total .. Para los niños, tome 15 mg/kg por vía oral dentro de 3 días según el método anterior.
Efectos secundarios
1 Náuseas, vómitos y diarrea leves, que pueden volver rápidamente a la normalidad sin tratamiento.
Cuando el lugar de la inyección es poco profundo, es fácil que se produzca dolor e hinchazón local.
3 Los pacientes individuales pueden experimentar una elevación transitoria de las transaminasas y una erupción leve.
4 Las mujeres al inicio del embarazo deben utilizarlo con precaución.