Introducción a la hiperlipidemia mixta familiar
Dado que la manifestación temprana de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) es a menudo la hipertrigliceridemia, Goldstein et al. propusieron que la principal anomalía metabólica bioquímica de la enfermedad son, en primer lugar, los trastornos del metabolismo de los triglicéridos, seguidos de los trastornos del metabolismo del colesterol. Obviamente, la FCH tiene agregación familiar y los estudios sobre miembros de la familia FCH sugieren que la enfermedad se hereda de forma autosómica. Recientemente, Cullen et al. realizaron un estudio genético en 559 miembros de 55 familias británicas con FCH como probandos, y los resultados respaldaron la hipótesis inicial de Goldstein et al. sobre la aparición de FCH. La característica más destacada de la FCH es que los perfiles de lipoproteínas plasmáticas de miembros de la misma familia o incluso del mismo paciente en diferentes momentos son significativamente diferentes.
Los pacientes afectados pueden presentar una clasificación de Fredrickson de tipo IIa (principalmente LDL elevada), tipo IIb (elevación tanto de LDL como de VLDL) o hiperlipoproteinemia tipo IV (principalmente VLDL elevada, alta o acompañada de LDL elevada). . Debido a que en la misma familia se producen diferentes tipos de hiperlipidemia, la FCH también se denomina hiperlipidemia polimórfica.
Los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar (HCH) tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir enfermedad coronaria, por lo que es necesario corregir la hiperlipidemia. El primer paso del tratamiento es la terapia dietética. Sin embargo, a muchos pacientes con FCH les resulta difícil lograr el efecto hipolipemiante ideal con un tratamiento dietético únicamente, por lo que a menudo es necesario un tratamiento farmacológico. Los medicamentos reportados para el tratamiento de la FCH incluyen niacina, ácido fíbrico, inhibidores de la trihidroxitrimetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa y aceite de pescado.
Actualmente no existe ningún método de prevención eficaz para la hiperlipidemia mixta familiar. Necesitamos fortalecer nuestra comprensión de la enfermedad y comprender sus peligros y consecuencias graves. Los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar deben ser tratados activamente con una dieta baja en grasas y carbohidratos. Elija los medicamentos hipolipemiantes en sangre adecuados de manera oportuna y cumpla con el tratamiento. Los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar deben controlar sus lípidos en sangre con regularidad para mantenerlos en niveles normales. Prevenir activamente las complicaciones de la hiperlipidemia mixta familiar.
2 Nombre de la enfermedad hiperlipidemia mixta familiar
3 Nombre en inglés hiperlipidemia combinada familiar
4. Hiperlipidemia mixta familiar Alias; hiperlipidemia polimórfica compleja de lipoproteínas; hiperlipoproteinemia familiar tipo IIb; hiperlipoproteinemia familiar tipo II; hiperlipoproteinemia familiar mixta; hiperlipidemia familiar mixta;
5 categorías de medicina cardiovascular>hiperlipidemia
p>6 Número ICD E78.2
7 Epidemiología Este tipo de dislipidemia es más común en pacientes con enfermedad coronaria menores de 60 años (11,3). La incidencia de hiperlipidemia mixta familiar (FCH) en la población general es de 65.438 ± 0 ~ 2.
Otro estudio demostró que la FCH es el tipo anormal de trastorno sanguíneo más común en pacientes mayores de 40 años que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico inexplicable.
8 La causa de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) Actualmente, los genes relacionados con anomalías metabólicas y defectos genéticos aún no están claros y no se han encontrado marcadores genéticos de diagnóstico. Por lo tanto, la causa de la FCH sigue siendo desconocida. No estoy seguro. Puede estar relacionado con los siguientes factores:
①Los pacientes con FCH suelen ir acompañados de una síntesis excesiva de Apo B, por lo que aumenta la síntesis de VLDL en el cuerpo.
②Estructura anormal de las lipoproteínas, lo que indica que las apolipoproteínas en el cuerpo; Las partículas de LDL B son relativamente abundantes, lo que da como resultado partículas de LDL pequeñas y densas.
③Actividad anormal de la lipasa y trastorno del intercambio de lípidos en el cuerpo;
④Gen apolipoproteína AICIIIAIV anormal;
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⑤Trastornos de la lipólisis en adipocitos, etc. Mira la patogénesis.
9 Patogenia La patogénesis de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) no está muy clara, pero se cree que puede estar relacionada con los siguientes aspectos:
9.1 Apolipoproteína (Producción excesiva de Apo)B. La mayoría de los estudiosos han descubierto que los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar (FCH) se acompañan de una síntesis excesiva de Apo B, por lo que aumenta la síntesis de VLDL. Este puede ser uno de los principales mecanismos de patogénesis de FCH. Sin embargo, la base molecular exacta de la sobreproducción de Apo B en pacientes con FCH aún no está clara.
Comprender los procesos intracelulares de síntesis y secreción de apolipoproteína B puede ayudar a comprender las bases de la sobreproducción de apolipoproteína B. La proteína Apo B tiene dos formas: una es Apo B48 (peso molecular 250 kD), que es la proteína estructural de los quilomicrones, la otra es B100 (peso molecular 512 kD), que es la proteína estructural de VLDL, IDL y LDL, y es sintetizada principalmente por el hígado. Ambos tipos de apolipoproteína B son el mismo producto genético.
El mecanismo de regulación de la secreción de Apo B no ha sido completamente dilucidado. En las células HepG2, la apolipoproteína B se sintetiza junto con el colesterol en el retículo endoplásmico rugoso. Las VLDL nacientes ricas en colesterol se transportan al retículo endoplásmico rugoso. El triacilglicerol también se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso. Aquí el triacilglicerol se combina con VLDL para formar VLDL madura. Luego es secretada por el aparato de Golgi. La Apo B intracelular existe en dos grupos con diferentes funciones: uno está ubicado en la membrana del retículo endoplásmico rugoso y es un canal degenerado; el otro está ubicado en la luz del retículo endoplásmico y participa en la síntesis de VLDL; La secreción de apolipoproteína B se ve afectada por modificaciones de las proteínas. Algunas personas creen que la sobreproducción de apolipoproteína B FCH se debe a un trastorno del mecanismo regulador de la apolipoproteína B en las células del hígado, lo que resulta en una secreción excesiva de partículas que contienen apolipoproteína B. Además, la tasa de síntesis de apolipoproteína B en el intestino delgado también juega un papel importante en la patogénesis de la FCH.
Pero algunas personas creen que el aumento del nivel de Apo B en plasma puede estar relacionado con anomalías genéticas. Se sabe que el gen de la apolipoproteína B tiene polimorfismos. Comprender la relación entre los polimorfismos del gen de la apolipoproteína B y los niveles elevados de apolipoproteína B en plasma puede ayudar a comprender la patogénesis de la FCH. Rauh et al. estudiaron tres polimorfismos de fragmentos de restricción (XbaI, MspI, EcoRI) del gen Apo B en pacientes con FCH y controles normolipidémicos. Los resultados mostraron que no hubo diferencias en las frecuencias de los tres alelos entre los sujetos. Por lo tanto, se cree que las mutaciones de la apolipoproteína B no son la causa principal de FCH ni los cambios en los niveles plasmáticos de apolipoproteína B.
9.2 Además de la producción excesiva de apolipoproteína B, el aumento de lipoproteínas de baja densidad en la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) también se manifiesta como una estructura lipoproteica anormal. Se manifiesta principalmente en LDL, es decir, las partículas de LDL contienen relativamente más Apo B, lo que da como resultado partículas de LDL pequeñas y densas. El tamaño de las partículas de LDL se correlaciona negativamente con las concentraciones de triglicéridos plasmáticos en ayunas y se correlaciona positivamente con los niveles de HDLC. Sniderman et al observaron por primera vez que las LDL pequeñas y densas eran dominantes en el plasma de pacientes con hiperapolipoproteína beta lipoproteinemia. Esta afección suele ir acompañada de marcada hiperlipidemia posprandial y retraso en la eliminación de quilomicrones. Las investigaciones muestran que el LDL de pequeña densidad tiene fuertes efectos ateroscleróticos.
9.3 Actividad anormal de la lipasa y trastorno del intercambio de lípidos La lipoproteína lipasa (LPL) es una enzima clave en el proceso del metabolismo de las lipoproteínas y su papel en la patogénesis de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) se ha ido reconociendo gradualmente. En circunstancias normales, las partículas de lipoproteínas ricas en triacilgliceroles, como los triacilgliceroles en quilomicrones y VLDL, son hidrolizadas por LPL para generar residuos de quilomicrones y residuos de VLDL. Hay un aumento relativo en el contenido de colesterol y apolipoproteína E de estos residuos y, por lo tanto, una mayor afinidad por el receptor de apolipoproteína E y el receptor de lipoproteínas de baja densidad en el hígado. En este proceso, el colesterol del HDL se intercambia por triglicéridos en partículas de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Además, este proceso de intercambio se realiza a través de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP). Se ha demostrado que, en condiciones normales, la LPL es un factor decisivo en la eliminación del organismo de las partículas de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Los estudios han demostrado que 1/3 de los pacientes con FCH tienen una actividad plasmática reducida de LPL, lo que sugiere que las anomalías del gen LPL pueden estar relacionadas con la aparición de FCH. Sin embargo, la deficiencia de LPL por sí sola no puede explicar la hipertrigliceridemia en todos los pacientes con FCH. Además, las mutaciones del gen LPL no están directamente relacionadas con fenotipos anormales de lipoproteínas plasmáticas en pacientes con FCH. Debido a que la apolipoproteína C II es un activador de LPL, varias variantes genéticas de la apolipoproteína C II también se asocian con hiperlipidemia.
La mayoría de los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar (FCH) tienen hipertrigliceridemia, que generalmente se cree que se debe a un retraso en la eliminación de las VLDL plasmáticas. Después de una comida grasosa, la grasa del alimento se transfiere a los quilomicrones sintetizados en el intestino delgado, se convierten en residuos de quilomicrones bajo la acción de la LPL y luego se eliminan de la sangre mediante la interacción de la lipasa hepática (HL), residuo de Apo E. Receptores y LPL borrados en bucle. y los residuos de VLDL también compiten en este proceso. Los pacientes con FCH a menudo presentan hiperlipidemia posprandial, y la duración prolongada de los niveles elevados de lípidos posprandiales puede deberse a la competencia entre las VLDL hepáticas y los quilomicrones intestinales en la misma vía catabólica.
La hipertrigliceridemia en pacientes con hiperlipidemia mixta familiar (FCH) suele ir acompañada de resistencia a la insulina: hiperinsulinemia en ayunas, aumento moderado del índice de masa corporal, hipertensión sistólica, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos libres y dislipidemia.
9.4 Anomalía del gen de la apolipoproteína AⅰCⅲAⅳ Alguien estudió 7 familias con alelos X2 y descubrió que el marcador XmnI del gen de la apolipoproteína Aⅰ y la región hipervariable del gen de la apolipoproteína Cⅲ estaban mezclados con características familiares. La hiperlipidemia tipo 2 (FCH) está altamente correlacionada. Además, se ha informado un aumento de las frecuencias de XmnI y SstI en pacientes con FCH. Por lo tanto, se especula que las anomalías en el grupo de genes de la apolipoproteína AⅰCⅲAⅳ pueden ser uno de los factores causantes de la FCH.
Aunque muchos estudios creen que la patogénesis de la FCH está relacionada con ciertos defectos genéticos, no existe una conclusión consistente. En la actualidad, se ha observado que muchas anomalías genéticas pueden estar implicadas en la patogénesis de la FCH, lo que también indica que la FCH es una enfermedad genéticamente heterogénea.
9.5 Trastornos de la lipólisis en los adipocitos Alguien realizó un estudio sobre el efecto promotor de la lipólisis de las catecolaminas en 10 pacientes con hiperlipidemia familiar mixta (FCH) y 22 personas normales. Se encontró que los trastornos de la lipólisis en los adipocitos de FCH. Los pacientes estaban La reacción lipolítica inducida por las catecolaminas se atenuó significativamente. Se cree que esta anomalía ocurre en el paso final de la reacción en cadena lipolítica. Al mismo tiempo, la medición directa de la actividad de la lipasa sensible a hormonas (HSL) en el tejido adiposo de pacientes con FCH también mostró una disminución del 40%.
10Manifestaciones clínicas de la hiperlipidemia familiar1. La aparición prematura de enfermedad coronaria es bastante común en hombres con hiperlipidemia familiar. La edad promedio de aparición de la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio es de 40 años, y el tabaquismo juega un papel importante en promover que se convierta en "enfermedad cardíaca clínica".
2. La obesidad y la hipertensión son comunes en pacientes con hiperlipidemia mixta familiar. Generalmente no hay xantomas y ocasionalmente se observan xantomas inespecíficos en los párpados.
3. La dislipidemia de la hiperlipidemia mixta familiar se caracteriza por niveles elevados de colesterol y triacilgliceroles en plasma, y sus anomalías bioquímicas son similares a las de la hiperlipoproteinemia tipo IIb.
Algunas personas han comparado la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) con la hiperlipoproteinemia tipo IIb.
Además, muchas enfermedades o causas, como diabetes, enfermedades hepáticas, hipotiroidismo, enfermedades renales, malabsorción, obesidad, alcoholismo o ciertos factores que influyen (como glucocorticoides, andrógenos, etc.), también pueden causar niveles altos de lipoproteínas en la sangre tipo IIb. Por lo tanto, al realizar el diagnóstico de FCH, primero se debe prestar atención a excluir la hiperlipidemia secundaria.
4. La característica más destacada de la hiperlipidemia mixta familiar es que hay varios tipos de pacientes con hiperlipoproteinemia en la misma familia y hay familias con infarto de miocardio positivo menores de 60 años.
11 Las complicaciones de la hiperlipidemia mixta familiar pueden causar enfermedad coronaria prematura, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y otras complicaciones.
12 Examen de laboratorio 1. La dislipidemia de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) se caracteriza por niveles elevados de colesterol y triacilgliceroles en plasma, y sus anomalías bioquímicas son similares a la hiperlipoproteinemia tipo IIb.
2. Aumenta el VLDL o LDL en plasma; aumenta el nivel de apolipoproteína B en plasma.
3. El HDLC plasmático y la apolipoproteína Aⅰ disminuyeron ligeramente.
13 Diagnóstico de la hiperlipemia mixta familiar La característica más destacada de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH) es que existen varios tipos de hiperlipoproteinemia en una misma familia y el paciente tiene antecedentes familiares positivos de infarto de miocardio en menores de edad. de 60. En la actualidad, los genes asociados con anomalías metabólicas y defectos genéticos en la FCH aún no están claros y no se han encontrado marcadores genéticos con importancia diagnóstica. Por lo tanto, es fundamental establecer un diagnóstico de FCH y comprender los antecedentes familiares. Las características clínicas y bioquímicas de la FCH y los puntos clave que sugieren el diagnóstico son los siguientes:
1. Hay muchos tipos de pacientes con hiperlipidemia entre los familiares de primera generación.
2. Antecedentes familiares positivos de enfermedad coronaria prematura.
3. Aumenta el nivel plasmático de apolipoproteína B.
4. No se encontraron xantomas en familiares de primera generación.
5. No hay familiares con hiperlipidemia menores de 20 años.
6. Caracterizada por hiperlipidemia tipo ⅱa, ⅱb, ⅳ o ⅴ.
Un ratio de 7,7. Disminución del colesterol LDL/apolipoproteína B.
8. Disminuyen los niveles de colesterol HDL2.
En general, se cree que la presencia de los puntos 1, 2 y 3 es suficiente para diagnosticar la hiperlipidemia mixta familiar (FCH).
14 Diagnóstico diferencial Dado que no existe un método de laboratorio exacto para diagnosticar la hiperlipidemia mixta familiar (FCH), el diagnóstico diferencial de FCH es muy importante. Después de excluir la hiperlipidemia secundaria, los diagnósticos diferenciales a considerar son: hipertrigliceridemia familiar, dislipidemia familiar de lipoproteína beta e hipercolesterolemia familiar. El diagnóstico diferencial entre ambos se muestra en la Tabla 1.
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14.1 Hipertrigliceridemia familiar (FHTG), cuando las familias combinan lipemia alta (FCH), exceso Se produce VLDL, con partículas normales o pequeñas, mientras que en FHTG se produce un exceso de VLDL, con partículas grandes ricas en triacilgliceroles, que se manifiesta como un simple aumento de los triglicéridos plasmáticos, clasificación Para hiperlipidemia tipo IV o tipo V, no existe un aumento significativo del riesgo. de enfermedad coronaria prematura en familiares.
14.2 La dislipidemia familiar (DF) se caracteriza por colesterol y triacilgliceroles plasmáticos, al mismo tiempo que se debe principalmente al aumento de la concentración de VLDL. A veces es difícil distinguir entre dispepsia funcional e hiperlipidemia mixta familiar (FCH), pero los pacientes con EF a menudo se acompañan de tumores nodulares amarillos en las articulaciones del codo o la rodilla o xantomas palmares, y tienen cambios bioquímicos característicos. El gen Apo E es útil para el diagnóstico de EF.
14.3 La hipercolesterolemia familiar (HF) se manifiesta principalmente en el plasma. La concentración de colesterol está significativamente elevada, pero a veces puede ir acompañada de hipertrigliceridemia leve, que se manifiesta como hiperlipoproteinemia tipo IIb. Los pacientes con FH a menudo tienen varios xantomas, especialmente en el tendón de Aquiles, el tendón extensor y la articulación de la rodilla y el codo, con valor diagnóstico. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar (FCH) no tienen xantomas y tienen un receptor de LDL normal. función.
Además, los pacientes con FCH desarrollan hiperlipidemia a una edad más avanzada, mientras que los pacientes con FH desarrollan hiperlipidemia a una edad más temprana. Hay informes de que los pacientes con HF desarrollan hipercolesterolemia antes del año de edad.
15 Tratamiento de la hiperlipidemia familiar Los pacientes con hiperlipidemia familiar (FCH) tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir enfermedad coronaria, por lo que es necesario corregir la hiperlipidemia. El primer paso del tratamiento es la terapia dietética. Sin embargo, a muchos pacientes con FCH les resulta difícil lograr el efecto hipolipemiante ideal con un tratamiento dietético únicamente, por lo que a menudo es necesario un tratamiento farmacológico.
Los medicamentos reportados para el tratamiento de la FCH incluyen niacina, ácido fíbrico, inhibidores de la trihidroxitrimetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa y aceite de pescado.
15.1 Los fármacos con niacina pueden inhibir la síntesis de VLDL y reducir la producción de LDL, por lo que son adecuados para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH), pero estos fármacos tienen muchos efectos secundarios.
15.2 Los derivados del ácido fíbrico son fármacos adecuados para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta familiar (HFC). Estos medicamentos pueden reducir significativamente las concentraciones de VLDL, pero el efecto de reducir los niveles de LDL no es muy obvio.
15.3 Los inhibidores de la HMGCoA reductasa tienen buenos efectos hipolipemiantes en la hiperlipidemia mixta familiar (FCH). Estos fármacos reducen significativamente no sólo los niveles de colesterol en plasma sino también las concentraciones de triglicéridos en plasma.
15.4 El aceite de pescado puede inhibir la síntesis de VLDL y tiene cierta eficacia en el tratamiento de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH). Además, el aceite de pescado puede mejorar la hipertrigliceridemia posprandial. Sin embargo, las dosis terapéuticas de aceite de pescado requieren grandes cantidades para lograr resultados efectivos. El aceite de pescado en dosis bajas (< 5 g/d = generalmente no tiene un efecto hipolipidémico evidente.
15.5 El clofibrato y otros secuestrantes de ácidos biliares (resinas) no son adecuados para el tratamiento de la hiperlipidemia mixta familiar (FCH), porque estos medicamentos puede aumentar los niveles de VLDL y agravar la hipertrigliceridemia.
16 Pronóstico: Los pacientes masculinos con hiperlipidemia familiar a menudo presentan enfermedad coronaria e infarto de miocardio en sus primeros años. También es el tipo más común. de la dislipidemia en pacientes con ictus isquémico inexplicable mayores de 40 años
17 Prevención de la hiperlipidemia mixta familiar1 Actualmente no existe un método de prevención eficaz para la hiperlipidemia, y necesitamos fortalecer nuestra comprensión de la enfermedad y comprender su significado. peligros y consecuencias graves.
2. Los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar deben recibir activamente un tratamiento dietético bajo en grasas, elegir los medicamentos hipolipemiantes adecuados de manera oportuna y cumplir con el tratamiento. >
3. A los pacientes con hiperlipidemia mixta familiar se les deben medir los lípidos en sangre con regularidad para mantenerlos en niveles normales.
4. Prevenir activamente las complicaciones de la hiperlipidemia mixta familiar. medicamentos: glicerina, niacina y coenzima a
19 quilomicrones, insulina y lipoproteína Aⅰ, catecolaminas y exámenes relacionados con ácido nicotínico
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