Tratamiento de la enfermedad de Cushing
El síndrome de sobretensión (CS), también conocido como hipercortisolismo, es un síndrome caracterizado por obesidad central, hipertensión, metabolismo anormal de la glucosa, hipopotasemia y osteoporosis. Está compuesto por varios factores causados por hipercortisolemia. Por estas razones, actúa sobre los órganos diana. Según informes de literatura extranjera, la tasa de incidencia anual de CS es de 2 a 3/106 y su prevalencia es de aproximadamente 40/106.
Según la causa, el CS se puede dividir en dependiente de ACTH e independiente de ACTH. Los primeros incluyen adenomas secretores de ACTH y tumores secretores de ACTH, que representan del 70 al 80% de las causas. Este último está causado por tumores suprarrenales (adenomas y adenocarcinomas) o hiperplasia, que secretan espontáneamente un exceso de cortisol, representando entre el 20% y el 30% de las causas. El CS pituitario, también conocido como enfermedad de Cushing (EC), es la causa más común de CS y representa aproximadamente el 70% del número total de pacientes.
Aunque el CS es raro, la afección es compleja. Además de afectar directamente el equilibrio metabólico de azúcar, grasa, plasma autólogo de óvulo, agua, electrolitos y otras sustancias, también afecta las funciones de múltiples órganos en todo el cuerpo y reduce la inmunidad del cuerpo. Si no se trata a tiempo, el pronóstico es malo y la hipopotasemia grave, la infección grave y las complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares pueden amenazar la vida del paciente. La enfermedad de Cushing es en su mayoría esporádica, el 90% son microadenomas hipofisarios y la mayoría de los tumores.
En el diagnóstico etiológico del CS, las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Cushing y el síndrome de ACTH ectópica son similares, y el laboratorio Hay Hay mucha superposición y superposición de indicadores, lo que dificulta especialmente la identificación. Durante el último medio siglo, se han logrado grandes avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Cushing en mi país. Con la popularización y promoción del abordaje transesfenoidal para la exploración de tumores hipofisarios, su eficacia ha alcanzado o se ha acercado al nivel avanzado internacional y se ha acumulado una rica experiencia en radioterapia y farmacoterapia como tratamientos adyuvantes.
Sin embargo, la tasa de remisión de la enfermedad de Cushing después del tratamiento es menor que la de otros tipos de adenomas hipofisarios funcionales y es fácil de recaer, lo que hace que el tratamiento de la enfermedad de Cushing siga siendo un problema mundial. Por lo tanto, este grupo colaborativo desarrolló el conocimiento experto en la enfermedad de Cushing para estandarizar el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Cushing.
Diagnóstico endocrino de SC
Prueba de detección de sospecha de SC;
(1) cortisol libre en orina de 24 h (UFC);
El cortisol libre se mide mediante UFC de 24 h, por lo que no se ve afectado por la concentración de globulina fijadora de cortisol (CBG). Si excede el límite superior de lo normal, se considera positivo y la sensibilidad para diagnosticar CS puede alcanzar del 91% al 96%, pero debe medirse al menos dos veces. Beber demasiada agua (≥ 5 L/d) y cualquier estado de estrés fisiológico o patológico que aumente la secreción de cortisol aumentará el UFC y conducirá a resultados falsos positivos. En pacientes con insuficiencia renal moderada y grave
Los métodos de radioinmunoensayo y quimioluminiscencia más utilizados actualmente para medir el UFC pueden verse afectados por reacciones cruzadas entre los metabolitos del cortisol y los glucocorticoides sintéticos. Aunque la cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) basada en la estructura molecular puede evitar los problemas anteriores, ciertos fármacos (como la carbamazepina y el fenofibrato) interfieren en ella, lo que hace que los resultados sean falsamente altos. Las concentraciones de cortisol en orina medidas por LC-MS/MS fueron un 40 % más bajas que las medidas por RIA.
(2) Determinación del cortisol sérico/salival a medianoche: la secreción de cortisol humano muestra un ritmo circadiano evidente y el nivel de cortisol en sangre alcanza el valor más bajo a medianoche. El nivel mínimo de cortisol sérico en pacientes con SC desaparece a medianoche. Si se mide el cortisol sérico a medianoche, trate de asegurarse de estar dormido cuando le extraigan la sangre. Valor de cortisol sérico CS a medianoche ≥ 50 nmol/L (1,8 μg/dl), la sensibilidad es del 100%, pero la especificidad es solo del 20%.
El valor de cortisol sérico en vigilia es ≥ 207 nmol/L (7,5 μg/dl), la sensibilidad diagnóstica es >: 96% y la especificidad es del 87%. El cortisol en la saliva es libre y su concentración es paralela a la de la sangre. Varios países han informado que la sensibilidad de la medición del cortisol en la saliva a medianoche para el diagnóstico de SC es del 92% al 100%, y la especificidad es del 93% al 100%.
La actividad del eje HPA aumenta en pacientes con depresión, alcoholismo, obesidad y diabetes, y la prueba de supresión con dexametasona (DST) es más significativa que medir el cortisol solo en sangre, saliva u orina.
(3) Prueba de supresión nocturna con dexametasona (ODST): tome dexametasona por vía oral durante 11 a 12 horas a la medianoche y recolecte muestras de cortisol en sangre a las 8:00 de la mañana siguiente.
Después de tomar el fármaco, el valor de cortisol sérico ≥ 50 nmol/L (1,8 μg/dl) no se suprime, la sensibilidad para diagnosticar CS > es: 95% y la especificidad es de aproximadamente 80% si se eleva el punto de corte; a 140 nmol/L (5 μg/dl) dl), su sensibilidad es del 91% y la especificidad se puede aumentar a >:95%, pero la sensibilidad se reduce.
Cabe señalar que las diferentes tasas de absorción y metabolismo de la dexametasona afectarán los resultados de la PSD. Algunos fármacos, como el fenobarbital, la carbamazepina y la rifampicina, pueden inducir que el CYP3A4 acelere la eliminación de la dexametasona, lo que genera falsos positivos. Sin embargo, el aclaramiento de dexametasona se reduce en pacientes con insuficiencia hepática y renal, lo que puede dar lugar a falsos negativos.
(4) PSD clásica en dosis bajas (LDDST, 2 mg/d x 48 h): dejar 24 horas de UFC o cortisol sérico como control antes del examen y luego tomar dexametasona 0,5 mg por vía oral. cada 6 horas durante 2 días consecutivos y luego mantenga el nivel de UFC durante 24 horas al día siguiente de tomar el medicamento o mida el nivel de cortisol en sangre por la mañana después de tomar el medicamento. Si el UFC no cae por debajo del límite inferior normal o el cortisol en sangre es ≥ 50 nmol/L (1,8 μg/dl) después de tomar el fármaco, se trata de una PSD clásica de dosis baja y no se suprimirá. Hay poca diferencia en sensibilidad y especificidad entre los dos, y ambos pueden alcanzar una sensibilidad >:95%.
Si más de dos inspecciones son anormales, se sospecha altamente de CS y se debe realizar la siguiente inspección de posicionamiento.
Pruebas de laboratorio locales para CS
Incluyendo medición de ACTH en sangre y DST en dosis altas.
La sensibilidad y especificidad de esta prueba para identificar la enfermedad de Cushing y el síndrome de ACTH ectópica son del 60% al 80% y del 80% al 90%, respectivamente.
Pruebas de imagen
La enfermedad de Cushing está causada por adenomas hipofisarios que secretan ACTH. El objetivo principal de los exámenes de imagen es detectar y localizar los adenomas hipofisarios. La resonancia magnética es el método de elección para diagnosticar los adenomas hipofisarios. La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) puede tener un valor único para detectar lesiones mínimas e identificar enfermedades residuales y recurrentes.
Cuando la resonancia magnética con contraste dinámico del área selar es negativa, se debe considerar la posibilidad de que el tumor sea extremadamente pequeño y no pueda alcanzar la resolución espacial de la resonancia magnética actual. Por lo tanto, es factible recolectar sangre de las venas del seno petroso inferior bilateral para el diagnóstico. Considere también la posibilidad de síndrome de ACTH ectópica, posiblemente en otra parte del cuerpo. Por lo tanto, se necesitan más exámenes de TC de tórax y de abdomen y pelvis.
Una proporción de ACTH en el seno petroso inferior (IPS) con respecto al plasma periférico (P) ≥ 2 al inicio del estudio y/o ≥ 3 después de la estimulación con DDAVP sugiere enfermedad de Cushing. BIPSS debe comprobarse en pacientes con niveles elevados de cortisol, lo que indica que el tumor secreta activamente ACTH y debe evitarse durante la fase de reposo cíclico de Cushing. Los factores técnicos y el retorno venoso anormal pueden dar lugar a resultados falsos negativos en pacientes con enfermedad de Cushing.
En centros médicos experimentados, la sensibilidad de BIPSS para diagnosticar la enfermedad de Cushing es del 95 % al 99 % y la especificidad es del 95 % al 100 %. Complicaciones postoperatorias graves como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y subaracnoidea. las hemorragias son raras. China no produce CRH y los productos extranjeros son caros. La BIPSS combinada con la prueba de estimulación con DDAVP es factible y es el índice de oro para diagnosticar la enfermedad de Cushing, pero su importancia para la localización izquierda y derecha del microadenoma hipofisario es limitada.
Por lo tanto, las imágenes PET/CT con 18F-FDG se pueden utilizar cuando se sospecha la enfermedad de Cushing pero otras pruebas no son positivas o inciertas, o cuando la CT y la MRI posoperatorias son difíciles de distinguir de los cambios posoperatorios.
Los tejidos tumorales neuroendocrinos que secretan ectópicamente ACTH expresan altamente SSTR2. Después de introducir en el cuerpo la octreotida marcada con radionúclidos, puede unirse específicamente a SSTR2 en la superficie de las células tumorales con alta afinidad, visualizando así tumores ectópicos. La tomografía computarizada por emisión de fotón único que utiliza 99mTc-TOC como trazador es valiosa para descubrir lesiones del síndrome de ACTH ectópica, pero su sensibilidad es baja, sólo del 49%. Se necesitan estudios de imagen adicionales para localizar la lesión.
Hospitalidad
(1) Selección del abordaje quirúrgico: la enfermedad de Cushing es principalmente un microadenoma. El abordaje transesfenoidal o transcraneal se selecciona según el tamaño, la textura y el patrón de crecimiento del tumor. . acercarse. Los adenomas hipofisarios invasivos a menudo crecen en las ubicaciones extraselar y paraselar y no están suficientemente expuestos mediante el abordaje transesfenoidal tradicional.
En los últimos años, los avances en la tecnología neuroendoscópica, especialmente el uso de gonioscopios, han expuesto mejor los adenomas hipofisarios que invaden el seno cavernoso y las estructuras paraselares, mejorando la tasa de resección tumoral.
(2) Complicaciones quirúrgicas:
A. Hipofunción de la hipófisis anterior: 8,6% ~ 53% de los pacientes tienen al menos una deficiencia hormonal de la hipófisis anterior después de la cirugía, y la mayoría de los pacientes pueden recuperarse dentro de 6 a 18 meses después de la cirugía;
bDiabetes insípida: del 9% al 23,5% de los pacientes es transitoria, del 5% al 5,9% es persistente;
C. La fuga se puede observar durante o después de la cirugía, con una tasa de incidencia del 1,3% al 3,9%. Puede tratarse mediante reparación intraoperatoria del tejido adiposo o colocación posoperatoria de un catéter lumbar para drenar el líquido cefalorraquídeo. Si el tratamiento anterior no es efectivo, es necesario repararlo nuevamente;
d La meningitis es más común en pacientes con fuga de líquido cefalorraquídeo y su tasa de incidencia es del 0,8 % al 3,1 %;
E. Trombosis: enfermedad de Cushing Debido a la obesidad y la hipercortisolemia, el estado de hipercoagulabilidad de los pacientes es propenso a la trombosis. La trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar ocurren en 0,4% a 7,5% de los pacientes.
(3) Eficacia posoperatoria: la tasa de remisión posoperatoria temprana de la enfermedad de Cushing mediante el abordaje transesfenoidal es del 65 % al 98 % y la tasa de recurrencia del tumor en el seguimiento a largo plazo es del 2 % al 35 %. Para los pacientes que no remiten después del primer tratamiento, la reoperación puede lograr la remisión en 37% a 61% de los pacientes, pero puede aumentar el riesgo de fuga de líquido cefalorraquídeo y disfunción pituitaria. Después de un período de seguimiento de 0,3 a 37 años, se encontró que entre el 7% y el 34% de los pacientes tenían recurrencia del tumor, y el sitio de recurrencia a menudo se ubicaba en el sitio original o en el sitio adyacente.
La medición del cortisol sérico dentro de 1 semana después de la cirugía es actualmente un indicador reconocido para evaluar la eficacia. Actualmente, la mayoría de los estudiosos creen que la remisión se produce cuando los niveles de cortisol sérico son inferiores a 140 nmol/L (5 μg/dl). El UFC de 24 h se puede utilizar como herramienta de evaluación auxiliar. Cuando es inferior a 28 ~ 55 nmol/L (10 ~ 20 μg)/24 h, indica remisión cuando es superior a 276 nmol/L (100 μg/). 24 h), indica tumor.
(4) Reemplazo perioperatorio de glucocorticoides: no se requieren glucocorticoides antes o durante la cirugía. Se controló el cortisol sérico durante 3 días después de la operación. Si el cortisol sérico es inferior, intente tomar muestras de sangre de cortisol y ACTH antes de complementar con glucocorticoides. Se recomienda inyectar de 100 a 200 mg de prednisona por vía intravenosa. Una vez que se alivian los síntomas, se puede iniciar una terapia de reemplazo con glucocorticoides orales de rutina. Por ejemplo, el cortisol sérico es >276 nmol/L (10 μg/dl), y la necesidad de complementar depende de si el paciente tiene síntomas de insuficiencia suprarrenal.
Los síntomas clínicos y los exámenes endocrinos respaldan la recurrencia del tumor, pero si la resonancia magnética es negativa, se requiere un juicio integral basado en la experiencia del cirujano y las condiciones quirúrgicas para decidir si se realiza una exploración pituitaria. Si se encuentra un tumor definitivo durante la cirugía, se debe extirpar el tumor, junto con la mayor parte de la glándula pituitaria que lo rodea. Si no se puede encontrar un tumor claro durante la cirugía, la mayoría de las resecciones hipofisarias se pueden realizar en el lado dominante de ACTH según los resultados del BIPSS. Si BIPSS no puede indicar el lado dominante de ACTH, es factible la primera resección de la mayor parte de la glándula pituitaria en el lado del tumor.
La resección del adenoma hipofisario transesfenoidal más la resección del tejido hipofisario peritumoral es el tratamiento preferido para la enfermedad de Cushing recurrente.
(1) Radioterapia convencional: se pueden seleccionar radioterapia convencional, radioterapia conformada tridimensional y radioterapia de intensidad modulada para la radioterapia fraccionada para la enfermedad de Cushing. Con el desarrollo de la tecnología de radioterapia, se recomienda utilizar radioterapia conformada tridimensional o radioterapia de intensidad modulada para una radioterapia precisa. La fusión de imágenes de resonancia magnética y tomografía computarizada se utiliza para determinar el área irradiada y los órganos circundantes que pueden estar afectados, y para evaluar con precisión la distribución de la dosis. Se recomienda que la dosis total de radiación sea de 45 a 50 Gy, y el fraccionamiento convencional es de 20 a 25 veces.
La radioterapia fraccionada convencional para la enfermedad de Cushing tiene un inicio de acción lento, generalmente de 6 meses a 2 años, con tasas de remisión bioquímica que oscilan entre el 42 % y el 83 % y tasas de control tumoral que oscilan entre el 93 % y el 100 %. La complicación más común es la hipofunción de la hipófisis anterior, con una tasa de incidencia de aproximadamente el 19 % al 25 %. Una complicación rara es el daño de la vía visual, con una tasa de incidencia de aproximadamente el 0,8 %.
(2) Gamma Knife. Radiocirugía (GKS): la dosis marginal de prescripción de GKS para controlar el crecimiento del adenoma pituitario es de 12 a 16 Gy; la dosis de prescripción para lograr la remisión del índice bioquímico es de 18 a 35 Gy. La dosis periférica promedio recomendada es de 25 Gy.
La tasa de respuesta bioquímica es del 40% al 80%, la tasa de control tumoral es del 91% al 100% y el tiempo de respuesta promedio es de 10 a 25 meses.
Complicaciones: La hipofunción de la hipófisis anterior es la más común, con una tasa de incidencia del 23% al 31,5%, y el pico se produce entre 4 y 8 años después del tratamiento; la tasa de lesión del nervio óptico y de los nervios craneales en; el seno cavernoso es del 4% al 5,2%.
Las características de los fármacos que se pueden utilizar para tratar la enfermedad de Cushing se muestran en la tabla 1.
El principio es eliminar los órganos diana de ACTH, aliviando así eficazmente la hipercortisolemia. Sin embargo, los pacientes deben recibir terapia de reemplazo hormonal de por vida, lo que puede provocar una crisis suprarrenocortical en determinadas condiciones de estrés. Después de la adrenalectomía bilateral, la retroalimentación negativa insuficiente del cortisol del hipotálamo conduce al crecimiento de tumores hipofisarios. Los síntomas como disfunción pituitaria y aumento de la secreción de ACTH causados por el aumento de la presión tumoral sobre la glándula pituitaria se denominan síndrome de Nelson, con una tasa de incidencia del 21%. (0% ~47%).
Después de la adrenalectomía bilateral, se deben controlar estrechamente los niveles plasmáticos de ACTH y la resonancia magnética hipofisaria. Si se encuentra un tumor hipofisario en las imágenes, se debe realizar una resección quirúrgica o radioterapia.