La farmacología y toxicología de Runzhong
En uso para el virus de la hepatitis B de tipo salvaje. Células HepG2 humanas transfectadas, la concentración (EC50) requerida para que entecavir inhiba el 50% de la síntesis de ADN viral es 0,004 μM. La mediana de EC50 de entecavir contra cepas de virus resistentes a lamivudina (rtL180M, rtM204V) es 0,026 μM (rango de 0,01 a 0,059). µM).
Es poco probable que la combinación de entecavir e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) del VIH reduzca la eficacia anti-VHB de entecavir o la eficacia anti-VIH de cualquiera de estos últimos fármacos. En cultivos celulares, se probaron terapias combinadas contra el VHB y se encontró que eran efectivas contra entecavir en un amplio rango de concentraciones con abacavir, deshidrinosina, lamivudina, estavudina, tenofovir o zidovudina. La actividad anti-VHB no tiene ningún efecto antagonista. En el experimento de actividad antiviral del VIH, cuando la concentración de entecavir era 4 veces mayor que la concentración máxima en el cuerpo, entecavir no tuvo ningún efecto antagonista sobre la actividad anti-VIH de los seis NRTI en cultivos celulares.
Actividad anti-VIH:
Análisis completo de la actividad inhibidora de entecavir frente a un grupo de cepas aisladas en laboratorio y 1 virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) aislado clínicamente. Los valores de CE50 obtenidos en diferentes células y condiciones experimentales oscilaron entre 0,026 y >:10 mm; se observaron valores de CE50 más bajos cuando se redujeron los niveles de virus. En cultivo celular, entecavir en concentraciones micromolares selecciona el sitio M184I de la transcriptasa inversa del VIH y la inhibición se confirma en concentraciones altas de entecavir. Los mutantes del VIH que contienen la sustitución del sitio M184V pierden sensibilidad al entecavir. Cultivo celular
La cepa resistente a lamivudina (LVDr) con sustituciones de los sitios rtM204I/V y rtL180M en la región de la transcriptasa inversa es ocho veces menos sensible al entecavir que la cepa de tipo salvaje del VHB. En cultivos celulares, también se encontró que la sensibilidad al entecavir se reducía cuando se alteraban los aminoácidos adicionales resistentes a entecavir rtT184, rtS202 y/o rtM250. Fusionar sustituciones de sitios adicionales (rtT184A, C, F, G, I, L, M o s; RtS202 C, G o I; y/o rtM 250I, L o V) en aislados clínicos en comparación con cepas de tipo salvaje La sensibilidad al entecavir se redujo aún más entre 16 y 741 veces. Las cepas de virus con sustituciones de sitios de resistencia rtT184, rtS202 y rtM250 tuvieron solo un impacto moderado en la susceptibilidad a entecavir y no se observó ninguna disminución en la susceptibilidad en más de 1000 pacientes sin sustituciones de sitios de resistencia a lamivudina. En cultivos celulares, se encontró que la resistencia está mediada por el cambio de la transcriptasa inversa del VHB para reducir la unión competitiva, y la capacidad de replicación de las cepas del VHB resistentes a los medicamentos se debilita. En los estudios clínicos, se evaluó la resistencia en todos los pacientes que inicialmente recibieron entecavir 0,5 mg (terapia inicial con nucleósidos) o 1 mg (fracaso de lamivudina) y tuvieron un valor de prueba de PCR del ADN del VHB después de 24 semanas de tratamiento o más tarde.
Pacientes recién tratados con fármacos nucleósidos: en un estudio de pacientes recién tratados con fármacos nucleósidos, se encontraron sitios de resistencia a entecavir en rtT184, rt202 y/o rtM250 después de 144 semanas de tratamiento con entecavir. con pruebas genéticas la evidencia de reemplazo fue < 1 (ver Tabla 5).
Se encontró que las sustituciones en estos sitios daban como resultado resistencia a entecavir sólo en base a los sitios de resistencia a lamivudina (rtM204V y rtL180M). Tabla 5 Genotipos de resistencia a entecavir de pacientes recién tratados con fármacos nucleósidos dentro de las 144 semanas. Número de pacientes tratados y controlados por resistencia a los medicamentos en 2002-2003. b Número de pacientes resistentes al entecavir entre 663.278.149. Número de pacientes en C1 que fueron resistentes al entecavir (
bIncluido en la semana 24 o después durante todo el período de estudio de 58 semanas (1 año), durante todo el período de 58 semanas a 102 semanas (2 -años) período de estudio, o durante los pacientes con valores de ADN del VHB detectados por PCR durante todo el período de estudio de 102 semanas a 156 semanas.
Los pacientes del grupo c también se sometieron a reemplazo del sitio de resistencia a lamivudina.
D PCR. Aumento del ADN del VHB desde el nadir; sup31 log10, valores confirmados mediante pruebas seriadas u obtenidos al final del período de tiempo. Pacientes que nunca habían recibido lamivudina: entre 187 pacientes que nunca habían recibido entecavir y que fueron monitoreados para detectar resistencia. Se encontró que los sitios fueron reemplazados en 10 pacientes (5), lo que sugiere que estos sitios de resistencia podrían seleccionarse antes del tratamiento con lamivudina y estaban presentes en niveles bajos antes del tratamiento con entecavir durante todo el estudio de 144 semanas. Durante este período, 3 de 10 pacientes. experimentaron rebote virológico (aumento ≥ 1 log10 desde el nadir). La Tabla 6 resume la aparición de resistencia a entecavir en pacientes que no respondieron a lamivudina durante todo el período de estudio (144 semanas). Tabla 6 Número de pacientes con resistencia a entecavir a las 144 semanas después del fracaso de lamivudina. seguimiento de la resistencia al año, 2 años y 3 añosb 187 146 80 Número de pacientes con resistencia a entecavirc 11 (6) 15 (19 ) Incidencia acumulada de resistencia al genotipo de entecavirc 6 15 35 Número de pacientes con rebote virológico D causado por resistencia a entecavirC. 2 (1) E 14 e 13 (16)e a Los resultados de 3 años mostraron que 48 de los 80 pacientes recibieron terapia combinada con entecavir y lamivudina durante una mediana de 13 semanas (seguida de terapia con entecavir a largo plazo)
bIncluido en la semana 24 o después durante todo el período de estudio de 58 semanas (1 año) Pacientes en el grupo c a quienes se les detectaron valores de ADN del VHB mediante PCR durante todo el período de 58 a 102 semanas (2). -años) o durante todo el período de estudio de 102 semanas a 156 semanas también tuvo resistencia a la lamivudina.
La detección por PCR del ADN del VHB aumenta desde el punto más bajo sup31 log10; confirmada por detección continua u obtenida al final de la ventana de tiempo
Ocurre resistencia a entecavir Cualquier año se produjo un rebote virológico, especialmente a mediados de año, cuando se administró entecavir durante 4 semanas en dosis superiores a 90 veces. la dosis más alta recomendada de 1,0 mg/día no se vio afectada la fertilidad en ratas machos y hembras. En estudios toxicológicos con entecavir, se encontró degeneración de los conductos deferentes en roedores y perros en dosis 35 veces mayores que la dosis humana en monos. En los experimentos no se encontraron testículos.
En estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos, cuando la dosis oral de este producto alcanzó 28 veces (para ratas) y 212 veces (para conejos) la dosis más alta en humanos de 200 y. 16 mg,/kg/día, no se observó toxicidad embrionaria ni materna. En experimentos con ratas, se observaron efectos tóxicos (reabsorción), pérdida de peso, morfología anormal de la cola y la columna y niveles reducidos de osificación de entecavir en fetos de ratas cuando la dosis materna era 365.438.000 veces la dosis humana (falanges y falanges), y adicional. Se observaron vértebras lumbares y costillas. En experimentos con conejos, se observaron efectos tóxicos embriofetales (absorción) y niveles reducidos de osificación (hueso hioides) y una mayor incidencia de la costilla 13 cuando las conejas recibieron 883 veces la dosis humana de 1,0 mg/día. En un estudio de entecavir oral en ratas antes y después del nacimiento, se encontró que la dosis de entecavir era 94 veces mayor que la dosis humana de 1,0 mg/día y no hubo ningún efecto en la descendencia. Entecavir se excreta en la leche de rata.
En estudios de carcinogenicidad a largo plazo de entecavir en ratones y ratas, la exposición al fármaco fue aproximadamente 42 veces (ratas) y 35 veces (ratones) la dosis humana más alta recomendada (1,0 mg/día). En los estudios anteriores, entecavir fue positivo en cuanto a carcinogenicidad.
En experimentos con ratones, la incidencia de adenomas pulmonares en ratones machos y hembras aumentó cuando la dosis era de 3 a 40 veces mayor que en humanos. La incidencia de tumores de pulmón aumentó en ratones machos y hembras con dosis 40 veces superiores a la dosis humana. Cuando la dosis era 3 veces mayor que la de los humanos, la incidencia de adenomas y tumores de pulmón en ratones macho aumentaba; cuando la dosis era 40 veces mayor que la de los humanos, aumentaba la incidencia de adenomas y tumores de pulmón en ratones macho. Los ratones primero desarrollaron hiperplasia de células pulmonares y luego desarrollaron tumores pulmonares. Sin embargo, no se encontró hiperplasia de células pulmonares en ratas, perros y monos que recibieron este producto, lo que sugiere que los tumores pulmonares en ratones pueden ser específicos de cada especie. La incidencia de hepatomas y tumores mixtos (tumores y adenomas) aumentó en ratones machos con dosis 42 veces superiores a la dosis humana. La incidencia de tumores vasculares (incluidos hemangioma en el ovario, útero y angiosarcoma en el bazo) aumentó en ratones hembra con dosis 40 veces superiores a la dosis humana. En experimentos con ratas, la incidencia de adenomas hepatocelulares y tumores mixtos (tumores y adenomas) aumentó en ratas hembras a dosis 24 veces mayores que en humanos. Se encontraron gliomas en ratas macho y hembra en dosis 35 y 24 veces mayores que en humanos. El dermatofibroma apareció en ratas hembras a una dosis 4 veces mayor que la de los humanos.
No está claro si los resultados de las pruebas de carcinogenicidad en roedores de este producto pueden predecir los efectos cancerígenos de este producto en humanos.