¿Es difícil para Ling T extirpar el tumor?
Este año, el público en general está discutiendo 12.000 dosis de CAR-T (12.900 en el segundo párrafo). La enfermedad más difícil es la pobreza. Los profesionales discuten más sobre el espectro de tratamiento de CAR-T y las deficiencias y perspectivas de CAR-T.
La terapia CAR-T se ha convertido en una inmunoterapia muy conocida para los tumores sanguíneos en la industria, pero los tumores sólidos son lo más difícil en la industria. Según las estadísticas, el 90% de los cánceres en el mundo son tumores sólidos y sólo el 10% son cánceres hematológicos. No hay duda de que la impotencia de CAR-T en el tratamiento de tumores sólidos ha llevado a TCR-T a la vanguardia de la conquista de tumores sólidos.
En la reunión de la ASCO de 2021, Adaptimmune anunció que su ensayo abierto de fase II de terapia con células TCR-T se utilizó para tratar a 29 pacientes con sarcoma sinovial avanzado, con una tasa de respuesta general de 41,4 (n=12/29). ), incluidos 2 casos con remisión completa (RC) y 10 casos con remisión parcial (RC). La compañía anunció que se espera que el medicamento esté disponible el próximo año.
En octubre de 2021, Immatics anunció que su terapia con células TCR-T mostraba actividad anticancerígena con dosis crecientes en las primeras etapas de los ensayos clínicos. Entre 16 pacientes, incluidos cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, cáncer de ovario y sarcoma sinovial, se logró el control de la enfermedad en 15 pacientes (94) y se observó reducción del tumor en 14 pacientes (88). Los investigadores también observaron un injerto estable de células T en todos los pacientes y una infiltración tumoral de células TCR-T en pacientes que se sometieron a biopsias durante el tratamiento.
En el Congreso Internacional del Hígado (ILC) de 2020, por primera vez con la terapia TCR-T contra el cáncer de hígado, 1 de 9 pacientes con cáncer de hígado tuvo RC (remisión completa) y los niveles de AFP de todos los pacientes disminuyeron. !
En la reunión de la ASCO de 2020, el MD Anderson Cancer Center de Estados Unidos anunció un nuevo tipo de terapia adoptiva con células T para 38 pacientes extremadamente avanzados, incluidos sarcoma sinovial, cáncer de ovario, carcinoma de cabeza y cuello, cáncer gástrico, liposarcoma mixoide/de células redondas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de esófago y melanoma. Los resultados experimentales mostraron que estos pacientes tuvieron una fuerte respuesta después de recibir terapia celular. La condición de 9 pacientes (23,7) estaba en remisión o reducción del tumor, y la condición de 18 pacientes (47,4) era estable.
En particular, un paciente masculino de 67 años con sarcoma sinovial avanzado recibió 12 semanas de terapia celular y la lesión tumoral más grande (155 mm) se redujo en un 45%. Después de un tratamiento adicional, el tumor se redujo en 765438 ± 0.
Como dos direcciones muy importantes en la terapia con células T adoptivas, CAR-T y TCR-T tienen diferencias obvias.
TCR es un receptor específico de células T que reconoce antígenos a través de células T naturales, mientras que CAR es un receptor quimérico artificial que combina la unión de antígenos y la activación de células T. La diferencia típica entre los dos es que TCR requiere la expresión de MHC, mientras que CAR no.
Pero CAR solo se une a antígenos de la superficie celular, mientras que TCR puede reconocer todo tipo de proteínas específicas de tumores, incluidas CEA, Her-2, CD19, GP 100, MART-1, MAGA-A3, NY- ESO-1, etc., son todas proteínas dentro y fuera de las células.
Por ejemplo, CAR-T reemplaza la maza de las células T con una espada, y reemplaza directamente la "cabeza" del TCR en las células T con un anticuerpo específico. Esto permite que las células T, guiadas por anticuerpos, ataquen directamente a las células cancerosas. Luego, TCR-T armará la maza original y la hará más afilada, más dura y más afilada. Deje que la maza ablandada se reorganice y mate las células cancerosas mediante modificación genética.
En comparación con la terapia CAR-T, la terapia TCR-T tiene más ventajas en el tratamiento de tumores sólidos. En el tratamiento de tumores sólidos, TCR-T ha logrado mejores efectos terapéuticos que CAR-T. Cuando TCR-T y CAR-T atacan tumores sólidos al mismo tiempo, CAR-T generalmente se adhiere a la capa externa del tumor sin infiltrarse. en el tumor. Entre ellos, la eficiencia es baja.
TCR-T se expresa naturalmente en el cuerpo humano, está completamente humanizado y no causa rechazo inmunológico. Al mismo tiempo, las células TCR-T tienen una función de memoria inmune y pueden sobrevivir en el cuerpo durante mucho tiempo. En lo que respecta a CAR-T, algunas modificaciones genéticas realizadas por el hombre acortarán objetivamente el tiempo de supervivencia de CAR-T y afectarán los resultados del tratamiento. Se espera que impulse aún más el crecimiento del mercado de la terapia TCR-T.
Entre los 1.007 ensayos clínicos de células inmunes registrados por los NIH, hubo 774 casos de terapia CAR-T, 153 casos de TCR-T, así como células CIK (células asesinas inducidas por citocinas) y células NK. (células asesinas naturales) y más de 80 pruebas.
Las células T son las células más importantes de nuestra inmunidad celular, por eso se llaman células T porque sus procesos de maduración y diferenciación se completan en el timo.
Las células T son muy parecidas a la "Comisión de Inspección Disciplinaria" de nuestro cuerpo. Cuando patrullan el cuerpo, están constantemente en contacto "íntimo" con varias células para comprobar si son normales.
Este trabajo de contacto e inspección se realiza principalmente a través de un "receptor de células T".
Si las células T encuentran un fragmento de proteína mutado, pueden atacar la célula y destruirla. Ésta es la razón principal por la que nuestro sistema inmunológico nos permite vivir vidas libres de cáncer durante tanto tiempo.
La aparición del cáncer demuestra que nuestras células T han perdido la capacidad de reconocer las células cancerosas y destruirlas. La clave para mejorar la capacidad de reconocimiento de las células T es aumentar el "receptor de células T".
La terapia TCR-T se refiere a la transducción de receptores de antígenos quiméricos en células T para aumentar la afinidad de los TCR que reconocen específicamente los antígenos relacionados con tumores y la eficacia de combate de las células inmunes, haciendo que los linfocitos T vuelvan a reconocerlos con gran eficacia. Se dirige a las células y ejerce un poderoso efecto inmunológico antitumoral en el cuerpo.
La terapia TCR-T puede matar tumores tan rápidamente como la quimioterapia, evitando al mismo tiempo los efectos retardados de las vacunas y la terapia de punto de control de linfocitos T.
Las primeras investigaciones clínicas sobre TCR-T comenzaron a registrarse para ensayos clínicos en 2004, pero hubo muchos obstáculos. En el medio, un ensayo TCR-T para el cáncer colorrectal fracasó en 2009, y dos ensayos TCR-T dirigidos a MAGE-A3 para tumores sólidos fracasaron en 2011.
En lo que respecta a los ensayos clínicos registrados, todos los estudios clínicos de TCR-T registrados se encuentran en Fase I o Fase II y se dirigen principalmente a tumores sólidos en lugar de tumores sanguíneos. El más común es el melanoma (13), seguido del cáncer gastrointestinal (13), el cáncer de pulmón (8) y casi todos los demás tumores sólidos.
Las dianas más comunes del TCR-T son CTA (47) y otros TAA (25), y los antígenos de oncovirus representan 16 casos (virus del papiloma humano en 9 casos, VHB en 4 casos, VEB en 1 caso , y MCV en 1 caso) ).
Como se mencionó anteriormente, TCR-T ha logrado ciertos avances en tumores sólidos, pero aún no podemos ignorar las dificultades prácticas de TCR-T. Sólo superando estos obstáculos podremos tener una mejor idea de ello. Venciendo tumores en el futuro. Mucha esperanza.
Selección y optimización de objetivos: Este es un eterno desafío en la terapia con TCR, que consiste en resolver la afinidad de TCR por los objetivos tumorales que requieren más transfusiones de sangre.
Escape tumoral e inhibición de la activación de las células T: la activación de TCR-T se basa en moléculas de MHC-I para presentar antígenos tumorales a TCR-T, pero en las células tumorales, la expresión de MHC a menudo está regulada negativamente o se pierde por completo. Por lo tanto, el TCR-T es impotente y los tumores también pueden inhibir la activación de las células T. Este también es un problema que el TCR-T debe resolver para mejorar la eficacia clínica.
Individualización: debido a la diversidad de MHC en la población y la necesidad de que las moléculas de MHC para que el TCR-T apunte y destruya las células tumorales, la terapia con TCR-T no puede desarrollar un TCR-T universal, y el costo para los pacientes será mayor, lo que también limitará el uso de TCR-T.
Actualmente, los científicos están probando varias estrategias de desarrollo nuevas para mejorar la persistencia y expansión de las células T transferidas de forma adoptiva, mejorando así su eficacia. Los efectos terapéuticos de TCR-T incluyen la mejora de las condiciones de cultivo in vitro, la modificación genética de las células T, el pretratamiento del paciente y la terapia colaborativa.
Actualmente, el número de ensayos clínicos CAR-T iniciados por China ha superado al de Estados Unidos, y el campo TCR-T se está poniendo al día, como se muestra en la siguiente figura.
"Cancer Express" anunció que la tasa de prevalencia del cáncer en China en los últimos años fue de 556/654,38 millones. Con un coste de 300.000 RMB y una proporción de tratamiento de 10, el espacio de mercado potencial para la terapia CAR-T/TCR-T en China supera los 200.000 millones de RMB.
Para la terapia TCR-T, varias empresas nacionales y extranjeras ya han desplegado investigación y desarrollo. La empresa extranjera líder es la inmunidad adaptativa, ¿y? Immuncore, Medigene, Lion TCR, TCR2 Therapeutics, RootPath, Kite Pharma Las empresas líderes nacionales incluyen Xiangxue Pharmaceutical (Xiangxue Precision), Hengrui Zhengyuan, Eureka, Yao Ming Junuo, Shenzhen Innolux, Shenzhen Binder Biotech y Core Biotech.
En definitiva, la terapia con células TCR-T se ha desarrollado rápidamente y se ha convertido en una estrategia prometedora para el tratamiento de diversos cánceres, especialmente los tumores sólidos.
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