Información básica sobre la ciclosporina A
Nombres alternativos: Ciclosporina A; Ciclosporina A; Cyspin, Ciclosporina
Nombres extranjeros: Ciclosporina A, CsA, Cs-A, CY-A, Sandimmune, Ciclosporina, Cyspin.
Fórmula química C24H71O11N11
Las indicaciones se utilizan principalmente para la reacción anti-rechazo del trasplante de hígado, riñón y corazón, y se pueden utilizar junto con hormonas adrenocorticales. Se utiliza para tratar algunas enfermedades inmunes.
Especificaciones Líquido oral: 100 mg × 50 ml por ml Pastillas: 25 mg, 100 mg. Gotas intravenosas: 50 mg por ml, 5 ml Péptido cíclico compuesto de aminoácidos. El fármaco fue descubierto en 1969. En 1976, la compañía suiza Sandoz informó por primera vez que era producido por el género deuteromicetos Tolypocladium inflatum (más tarde rebautizado como Beauveria nivea) y Cylindrocarpon lucidum de ciclosporina A. Desde entonces, científicos de varios países han informado sucesivamente de la producción de ciclosporina A por otras 13 especies de bacterias, como Fusarium solani y Neocosmospora varinfecta.
Desde su uso clínico como inmunosupresor en la década de 1980, la CsA ha desempeñado un papel importante en el tratamiento del trasplante de órganos, sentando las bases y promoviendo el desarrollo del trasplante de órganos. Actualmente, más de 200.000 pacientes en todo el mundo han sido tratados con ciclosporina A como fármaco contra el rechazo durante el trasplante de órganos. Como inmunosupresor, también se ha utilizado en el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y la enfermedad de Behcet (enfermedad de Behet), y ha logrado resultados relativamente satisfactorios. También se ha utilizado en el tratamiento de la diabetes tipo I. Tiene cierto efecto sobre la psoriasis y las enfermedades parasitarias como la malaria y la esquistosomiasis. Además, la ciclosporina A también tiene una amplia gama de otras actividades biológicas, como antifúngica, antiparasitaria, anti-VIH, antiinflamatoria y reversa la resistencia a múltiples fármacos en las células tumorales, debido a su grave toxicidad hepática y renal. deficiencias como la escasa solubilidad, el estrecho índice terapéutico y la baja biodisponibilidad afectan su aplicación posterior en estos campos. Se empezó a intentar modificar su estructura para sintetizar una serie de compuestos, y a buscar inmunosupresores con bajos efectos secundarios o derivados que no tuvieran actividad inmunosupresora pero sí baja toxicidad y otras actividades biológicas.
Mecanismo inmunosupresor de la CsA y relación estructura-actividad El principal mecanismo de acción de la ciclosporina A es que la ciclosporina A forma un complejo con las ciclofilinas (CyP) y luego interactúa con la acción de la calcineurina (CaN). ) en la proteína de unión a calcio inhibe la desfosforilación de NF-AT (factor nuclear de células T activadas, factor nuclear de células T activadas) para que no pueda ingresar al núcleo, inhibiendo así la producción de IL-2. Se inhibe la producción de linfocitos T. .
Los aminoácidos 1, 2, 3, 10 y 11 de la estructura de la ciclosporina A son las regiones de unión entre la ciclosporina A y los aminoácidos 3-9 de CyP son las regiones efectoras que interactúan con CaN. CyP es una proteína que existe ampliamente en tejidos procariotas y eucariotas. Es miembro de la familia de peptidil-prolil cis-trans isomerasa (PPIasa). Tiene actividad PPIasa y puede catalizar la conversión interna de peptidil-prolil de sustratos peptídicos. entre formas cis-trans de prolilo.
Cuando se combinan CsA y CyP, la conformación de la estructura molecular de CsA cambia significativamente en comparación con la estructura molecular de CsA libre. Los enlaces de hidrógeno originales en la molécula se rompen y se forman nuevos enlaces de hidrógeno. también se convierte de cis a trans, de modo que el complejo formado puede interactuar con CaN ni CsA ni CyP por sí solos pueden interactuar con CaN; Los estudios han encontrado que la ciclosporina A sólo necesita unirse de 1 a 10 ciclofilinas para ejercer su actividad inmunosupresora. Sin embargo, la fuerza de la capacidad de unión a CyP en la ciclosporina no refleja la fuerza de la inmunosupresión. Como se muestra en el cuadro a continuación, una fuerte actividad inmunosupresora con una fuerte capacidad de unión a CyP no significa necesariamente una fuerte actividad inmunosupresora, mientras que una fuerte capacidad de unión a CyP. No significa necesariamente que tenga una actividad inmunosupresora fuerte. Uno débil no significa necesariamente que no tenga actividad inmunosupresora.
La combinación de CsA y CyP es la base para inhibir la actividad de CaN. En la región de unión de la ciclosporina A y CyP, el primer aminoácido de la CsA, MeBmt--((2S , 3R, 4R, 6E. )-3-hidroxi-4-metil-2-metilamino-6-octenoico), la estructura del aminoácido MeBmt es similar a la estructura de sustrato óptima de CyP, y el estado de transición formado tiene la energía más baja y es el más estable, lo cual es importante por la alta afinidad de CsA y CyP.
Actividades biológicas de la CsA
Efecto antiinflamatorio: El receptor del péptido formil (FPR) pertenece al receptor acoplado a proteína G (GPCR). Está involucrado en la respuesta inflamatoria del huésped. Los estudios han demostrado que la CsA tiene una fuerte actividad inmunosupresora y también puede inhibir el agonista del receptor del péptido formilo fMLF, inhibiendo su degranulación celular inducida, quimiotaxis y movilización de calcio. Efecto antifúngico: la CsA y la CsC se descubrieron por primera vez durante la selección de productos activos antifúngicos, pero los estudios han demostrado que su espectro antifúngico es estrecho y sólo eficaz contra unos pocos hongos, como Neurospora y Coccidioides immitis), etc., pero el mecanismo de La acción aún no está clara. Conversión de la resistencia tumoral a múltiples fármacos (MDR): el mecanismo de acción de los compuestos de la serie de ciclosporina para revertir la resistencia tumoral a múltiples fármacos puede ser su interacción con la Pgp (glicoproteína P). Actualmente se cree que la resistencia tumoral a múltiples fármacos se debe principalmente a una expresión excesiva de esta. proteína causada por la expresión) inhibe la función de transporte de Pgp después de la unión, o hace que la molécula de Pgp reduzca alostéricamente la afinidad de Pgp para unirse a los fármacos. También puede ser que la ciclosporina media el reclutamiento de formas conformacionales de Pgp inactivas, lo que resulta en la unión. a la forma activa. Debido al desequilibrio de proporciones.
Efecto antiparasitario: En el experimento de estudiar la resistencia de la CsA al microstoma de Hymenolepis, se encontró que la CsA tiene un efecto antiparasitario contra esta tenia. Aunque los experimentos actuales han demostrado que la combinación de ciclosporina y CyP no es un factor importante en los antiparasitarios, el mecanismo de acción específico aún no está claro. Efecto sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): algunos péptidos en la proteína de la cápside del VIH-1 pueden interactuar con receptores de péptidos formilo, como T20/DP178 en gp41, dominio de dedo de zinc de leucina T21/DP107, péptidos N36, 2019 y 2021, los dos péptidos en gp120 (péptido F y péptido V3), etc., después de unirse, pueden activar el receptor FPR y/o el receptor FPRL1 (receptor homólogo 1 del péptido formilo).