Clasificación de agentes alquilantes
La mostaza nitrogenada es un compuesto de beta-cloroetilamina. Tiene la siguiente fórmula general:
R=grupo hidrocarbonado alifático, denominado mostaza nitrogenada alifática; R=grupo hidrocarbonado aromático, denominado mostaza nitrogenada aromática.
El mecanismo de acción de los fármacos de mostaza nitrogenada es que la mostaza nitrogenada grasa es alcalina. A pH fisiológico, forma cationes de etileninio electrofílicos y altamente reactivos que pueden alquilarse fácilmente con centros nucleofílicos en las células. La mostaza nitrogenada alquila principalmente la posición 7 de la estructura de guanina en el ADN, se entrecruza con el ADN e inactiva el ADN.
Las mostazas nitrogenadas aromáticas son débilmente alcalinas y no pueden generar cationes de etileninio como las mostazas nitrogenadas grasas, en cambio, pierden iones de cloruro para formar intermediarios de carbocatión, que luego interactúan con el grupo alquilo central nucleofílico en la célula.
Clorhidrato de clorometina (Clorhidrato de clorometina)
Nombre químico: Mostaza nitrogenada de clorhidrato de N-metil-N-(2-cloroetil)-2-cloroetilamina Es el fármaco antitumoral más antiguo utilizado en la práctica clínica sólo es eficaz contra el linfoma maligno, tiene poca selectividad y alta toxicidad.
Para mejorar la selectividad de los fármacos de mostaza nitrogenada y reducir los efectos secundarios, se han estudiado experimentalmente varios métodos.
(1) Preparar mostaza nitrogenada aromática para reducir la densidad de la nube de electrones en los átomos de nitrógeno, reducir su actividad y mejorar la selectividad. Por ejemplo, el clorambucilo se usa para tratar la leucemia linfocítica crónica.
② Utiliza aminoácidos, pirimidinas y hormonas esteroides como vehículos para aumentar la concentración del fármaco en los tejidos tumorales. Por ejemplo, Melfalán está diseñado con fenilalanina como vehículo y se utiliza principalmente para el mieloma múltiple, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, etc. La carbamilación de la fenilalanina en la estructura del melfalán se llama formilmelfalán, que es menos tóxico que el melfalán y se puede tomar por vía oral.
③La fosforilación del grupo mostaza nitrogenada lo convierte en un profármaco inactivo in vitro debido al efecto aceptor de electrones del grupo fosforilo. La ciclofosfamida, que fue descartada, es actualmente un fármaco de mostaza nitrogenada ampliamente utilizado. La ifosfamida es un análogo de la ciclofosfamida. Sus mecanismos de acción son similares, pero su espectro antitumoral no es exactamente el mismo.
Ciclofosfamida (CTX)
Nombre químico: P-[N,N-bis-(2-cloroetil)]-1-oxi-3-nitrógeno-2-Fosfaceno-P -óxido monohidrato.
Natural:
1. La ciclofosfamida contiene una molécula de agua cristalina y es cristal o polvo blanco. La pérdida de agua de cristalización significa licuefacción.
2. La ciclofosfamida es soluble en agua y su solución acuosa es inestable y es más probable que se hidrolice cuando se calienta. Las inyecciones son cristales o polvos estériles y deben usarse lo antes posible después de la disolución.
3. La ciclofosfamida es un profármaco. Dado que el resto de mostaza nitrogenada está conectado a un grupo ciclofosforilo aceptor de electrones, la capacidad de alquilación se reduce y casi no tiene actividad antitumoral in vitro. Después de ingresar al cuerpo, la citocromo P450 oxidasa en el hígado lo oxida para generar 4-hidroxiciclofosfamida, que existe en equilibrio con los aldehídos mediante tautomerismo. Se oxida en metabolitos no tóxicos en los tejidos normales y no tiene ningún efecto en los tejidos normales. Las células tumorales carecen de las enzimas que se encuentran en los tejidos normales y no pueden llevar a cabo las transformaciones antes mencionadas. Los metabolitos son eliminados por β para generar acroleína, mostaza fosforada y su producto de hidrólisis, mostaza nitrogenada. Los tres son agentes alquilantes fuertes.
Propósito: La ciclofosfamida tiene un amplio espectro antitumoral y es menos tóxica que otros fármacos de mostaza nitrogenada. Efectivo para linfoma, leucemia y mieloma múltiple.
Ifosfamida (Ifosfamide)
La ifosfamida también es un profármaco, que es inactivo in vitro y requiere activación metabólica en el cuerpo para ejercer su eficacia. Las vías metabólicas in vivo son similares a las de la ciclofosfamida. El espectro antitumoral no es exactamente el mismo que el de la ciclofosfamida, por lo que se usa en combinación con el agente protector uretral mesna para reducir la toxicidad causada por la irritación uretral. Se utiliza para sarcoma de huesos y tejidos blandos, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, etc.
Etilenimina
Las mostazas nitrogenadas actúan como agentes alquilantes al convertirse en intermediarios de etilenimina en el cuerpo. Los derivados de fosforamida de la etilenimina pueden mejorar los efectos antitumorales y reducir la toxicidad. Por ejemplo, la tepa se utiliza clínicamente para tratar la leucemia. La tiotepa se metaboliza en Tippe en el cuerpo y ejerce sus efectos. Se usa clínicamente para tratar el cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, etc.
Ésteres de metanosulfonato y polioles
Los ésteres de metanosulfonato y los derivados de poliol son agentes alquilantes de mostaza sin nitrógeno. El metanosulfonato es un buen grupo saliente que genera carbocationes o sufre reacciones de sustitución nucleofílica con macromoléculas biológicas para la alquilación. Por ejemplo, el nombre químico del busulfán (también conocido como Maran-Mellalan) es dimetacrilato de 1,4-butanodiol. Utilizado clínicamente para tratar la leucemia mielógena crónica.
Los fármacos poliol utilizados clínicamente son principalmente polioles halogenados, que formarán diepóxidos y producirán alquilación después de ingresar al cuerpo. Por ejemplo, dibromomanitol, dibromoducilol, etc.
Nitrosourea
La nitrosourea tiene la estructura de la β-cloroetil nitrosourea.
La presencia del grupo N-nitroso desestabiliza el enlace entre el átomo de nitrógeno y el grupo carbonilo adyacente y se descompone en grupos electrófilos en el organismo, destruyendo la estructura del ADN. Este tipo de fármaco es muy lipófilo y penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo a través de la barrera hematoencefálica. Es adecuado para tumores cerebrales, tumores cerebrales metastásicos, tumores del sistema nervioso central y linfoma maligno. El principal efecto secundario es la mielosupresión retardada. Por ejemplo, Camostine (BCNU), Lomostin (CCNU), Smostin (May-CCNU), Nimostin, etc.
Carmustina (BCNU)
Nombre químico: 1,3-bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, también conocida como carbamazepina, carbamazepina Mustine es estable en condiciones ácidas; en condiciones alcalinas y de fácil descomposición. La carmustina es muy lipófila y puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y entrar en el líquido cefalorraquídeo. Es adecuado para tumores cerebrales, tumores cerebrales metastásicos, tumores del sistema nervioso central y linfoma maligno. El principal efecto secundario es la mielosupresión retardada.
Triazeno imidazoles
Los triazeno imidazoles también son agentes alquilantes, como la dacarbazina, cuyo nombre químico es 5-(3,3-dimetil-1-trinitreno)-imidazol-4- La carboxamida es un polvo de color marrón rojizo. Inestable al calor, la luz y el ácido. El metabolismo en el cuerpo produce iones de metil azida para metilar el ADN. Se utiliza principalmente para tratar la melanosis y la enfermedad de Hodgkin.
Hidrazina
La hidrazina también es un agente alquilante, como el clorhidrato de procaína, cuyo nombre químico es Sal de ácido N-isopropil-(2-metilhidrazina)-p-toluamida. Después del metabolismo en el cuerpo, se generan compuestos de azida con efectos alquilantes, que alquilan el ADN e inhiben el crecimiento de células cancerosas.