¿Qué determina si una vaca da a luz a un toro o a una vaca?
El género de los mamíferos está determinado por el genotipo cromosómico. Hay dos cromosomas relacionados con el género de los mamíferos: X e y. Sin embargo, desde el nacimiento del embrión hasta el feto, ¿cómo regulan los cromosomas sexuales la diferenciación de género? Este artículo resume esto. Palabras clave: mamíferos, determinación del sexo, diferenciación sexual, el sexo genético ha sido determinado desde el momento en que se combinan el espermatozoide y el óvulo, pero la transformación de un óvulo fecundado a un individuo completo debe ser un proceso complejo. Este proceso se puede dividir en dos etapas: en la primera etapa, los genes determinan si las gónadas primitivas se convertirán en ovarios o ovarios, lo que se llama determinación del sexo; en la segunda etapa, bajo la acción de diferentes hormonas producidas por las gónadas y los ovarios; , finalmente se forman los fenotipos masculino y femenino [1]. Aunque los caracteres sexuales secundarios de los mamíferos pueden verse afectados por el ambiente interno y externo, una vez determinado el genotipo, también se determinan las gónadas. El desarrollo sexual en los embriones está regulado por muchos genes (Sry, Sox9, Dmrt1, Wt1, Mis, Sf-1, Dax1, Sox3, Wnt4, etc.). ), ubicado principalmente en los cromosomas sexuales y parcialmente en los autosomas. A medida que la investigación se profundiza, la verdad sobre la determinación de género se vuelve gradualmente más clara para nosotros.
El descubrimiento del antígeno menor de histocompatibilidad y específico masculino (denominado antígeno H-Y) en 1 año, la historia del desarrollo de sustancias determinantes del sexo [2, 1], desencadenó una extensa investigación sobre la selección del antígeno H-Y de esperma, creen que el antígeno H-Y es principalmente testicular. Más tarde se descubrió que los ratones testiculares carecían del antígeno H-Y y estaban anulados. Actualmente se utilizan antisuero H-Y o anticuerpos monoclonales para la detección de espermatozoides y la determinación del sexo del embrión. 1959 Jacab. Se propone que los factores que determinan el sexo masculino existen en el cromosoma Y, que tiene entre 30.000 y 40.000 pares de bases, lo que ha despertado un gran interés entre los científicos por encontrar genes que determinen el sexo en el cromosoma Y. En 1986, Page et al. utilizaron 135 sondas de ADN específicas del cromosoma Y humano para identificarlo y descubrieron que el fragmento estaba ubicado en el brazo corto del cromosoma Y cerca de la región del pseudocromosoma y adyacente a la región de intercambio emparejada X-Y. En 1987, Page et al. llevaron a cabo más investigaciones sobre esto y finalmente localizaron TDF en la región 142, que contiene un regulador transcripcional que codifica un regulador de transcripción que se une bien al ADN, una proteína de dedo que contiene zinc, también conocida como zinc. al gen Y (ZFY) [Ls]. Sin embargo, la existencia de genes ZFX o ZFX ligados al cromosoma X se descubrió más tarde en marsupiales y mamíferos placentarios, y esta conclusión también fue rechazada. En 1989, Palmer et al. encontraron que 14 casos de pacientes masculinos o intersexuales con XX eran todos negativos para ZFY, y encontraron que 4 de ellos tenían un segmento Y en el cromosoma X, de aproximadamente 60 kb, ubicado en la región 1441. En 1990, el académico británico Sinclair et al. (1990) descubrieron el brazo corto del cromosoma Y en mamíferos (incluidos los humanos).
Hay una región determinante del sexo en 35k1) cerca de la región cromosómica larga. Luego, al analizar la secuencia del gen SRY y el producto codificante, se determinó que el gen SRY en el cromosoma Y era el principal gen candidato para el determinante de Guwan. En 1991, Koopman et al. microinyectaron un fragmento de cromosoma de 14 kbY que contenía SRY en embriones de ratón hembra, y las hembras se desarrollaron hasta convertirse en machos, demostrando así que SRY es la base de la determinación del sexo en los mamíferos. Actualmente se cree que la determinación del sexo en los mamíferos está regulada principalmente por el gen determinante del sexo SRY en el cromosoma Y. Al mismo tiempo, existen otros genes implicados en el sistema de determinación del sexo, como Sox9, Wt 1, Sf1, Mis y Dax1 en el cromosoma X. La determinación y diferenciación del sexo es un proceso en cascada de múltiples interacciones genéticas. 2. El mecanismo molecular de la determinación del sexo en los mamíferos comienza con células gonadales con potencial de diferenciación bidireccional en la cresta urogenital cerca del mesonefros. El gen Sry juega un papel importante en la diferenciación sexual. El mecanismo molecular de la diferenciación sexual se discutirá junto con la figura siguiente.
Potencial de diferenciación bidireccional de gónadas de mamíferos. Las gónadas con potencial de diferenciación bidireccional se originan en la cresta urogenital cerca del mesonefros. Hay cuatro líneas celulares en las gónadas: células germinales, células esteroidogénicas (células de Leidich en hombres y células de teca en mujeres), células de Sertoli (células de Sertoto en hombres y células foliculares en mujeres) y células de tejidos relacionados. La determinación del sexo ocurre espontáneamente en las células somáticas de Sertoli de las gónadas primitivas.
Hay dos conjuntos de conductos reproductivos, un par de conductos mesonéfricos (o conductos de Valfi) y un par de conductos paramesonéfricos (o conductos de Müller), que se utilizan para alimentar animales con sexo indiferenciado. La determinación del sexo en los mamíferos implica el desarrollo de glándulas selectivas en testículos u ovarios. La expresión del gen Sry diferencia las células de Sertoli de aquellas que secretan hormonas anticaída.
Degenera su tubo, permitiendo que los conductos deferentes se desarrollen en epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales; la testosterona secretada por las células de Leydig del testículo forma difosfotestosterona bajo la acción de la 5α-reductasa, que es extremadamente importante para la masculinización de los genitales externos y hace que las células germinales primitivas formen espermatozoides mediante mitosis y meiosis. El desarrollo del ovario consiste en que las células germinales entran primero en la fase de meiosis, luego las células del folículo se diferencian y se reúnen alrededor de los ovocitos, y el sistema de células esteroidogénicas genera células endometriales. Por tanto, el desarrollo de los testículos depende del gen Sry; la formación de espermatozoides depende del establecimiento del entorno masculino y el ovario depende de las células germinales. 3. Regulación de la diferenciación sexual. El gen Sry es un gen determinante del sexo en el cromosoma Y. Es la base genética de los determinantes testiculares y determina las gónadas en las primeras etapas del desarrollo embrionario. El gen Sry humano tiene la función de iniciar la transcripción. Cuando se expresa en líneas celulares de tejido testicular embrionario, activa el promotor de 114 pb, que a su vez provoca la expresión de la sustancia inhibidora de Müller (MIS), que conduce a la secreción de hormona antimülleriana (AMH), inhibiendo así el desarrollo del conducto de Müller. . Al mismo tiempo, el gen SRY actúa sobre las células intersticiales para secretarlas. Sin embargo, la eliminación del gen Sry en las mujeres conduce a una transcripción sexual revertida (DDS) sensible a la dosis en el brazo corto del cromosoma X, lo que promueve el desarrollo ovárico y la degeneración del mesonefros. El gen Sry sólo se expresa en los testículos y no en los ovarios ni en los riñones. Lo que se transcribe en los testículos adultos de ratón es una molécula de ARN con forma de tallo que no se puede traducir, lo que indica que el gen Sry puede no tener una función en los testículos adultos, lo que indica que su función ocurre antes de la diferenciación sexual [3]. La proteína Sox9 puede unirse al promotor de AMH, promover la expresión de AMH y traducir la hormona antimülleriana. La proteína Sox9 y la proteína Sry tienen funciones similares. Incluso sin el gen Sry, Sox9 puede inducir la diferenciación masculina y su presencia puede garantizar un desarrollo masculino normal. Sox3 en el cromosoma X inhibe la expresión de Sox9 y la expresión de Sry puede aliviar este mecanismo. LovellBadge descubrió que Sry actúa directamente sobre Sox9 para garantizar su regulación ascendente, y Sox9 es un gen importante que determina el sexo aguas abajo de Sry. El gen supresor de tumores de Wilms (Wt1) se expresa en el desarrollo temprano del tracto genitourinario y tiene formas de expresión específicas en los riñones y las gónadas. Los ratones macho Wt1 knockout carecen de gónadas y exhiben un fenotipo femenino. Al mismo tiempo, se descubrió que el promotor de Sry contiene el sitio de reconocimiento del gen Wt1, lo que indica que Wt1 está relacionado con el desarrollo temprano de las gónadas, y Wt-1 activa directamente la expresión de Sry [4]. El factor esteroidogénico 1 (Sf1) se expresa en células somáticas de la gónada masculina antes de la diferenciación de la gónada humana y se localiza en el núcleo. Schmahl et al. encontraron que Sf1 de ratón se expresaba inicialmente ampliamente en gónadas indiferenciadas, pero estaba restringido a precursores de células de Sertoli antes de la expresión del gen Sry. Sfl mejora la expresión del gen Amh en las células testiculares de Sertoli ayudando a Sox9: en las células Ledig del testículo, puede activar el gen de la testosterona sintasa, y Sox9 y Sfl*** pueden activar la expresión del gen Amh [4] . El gen de la hormona antimülleriana (Amh) y un gen mh también se conocen como gen supresor mülleriano (Mis). Se descubrió que existe una secuencia de unión entre la proteína Sox9 y Sf1 aguas arriba del promotor del gen Amh que puede cooperar con la proteína Wt1 para promover la expresión de Amh y aumentar su nivel de transcripción. La mutación del sitio que se une al gen mhH en Sf1 reduce la expresión de AMH, mientras que la mutación del sitio de unión en Sox9 elimina por completo su expresión. La función principal de la proteína AMH es degradar los conductos de Mullulian e impedir el desarrollo del tracto reproductivo femenino. El gen Daxl es un posible gen determinante del ovario en el cromosoma X. Normalmente, este gen está reprimido por SRY, pero cuando tiene dos copias activas duplicadas, puede conducir al desarrollo de individuos femeninos XY con SRY normal. Se supone que esta región contiene retrogenes sensibles a la dosis. Al inhibir el efecto sinérgico de Sfl y Wtl en la diferenciación sexual, se evita la marcada diferenciación reproductiva desde el potencial de diferenciación bidireccional hasta la diferenciación masculina. Sox3 es un gen relacionado con Sry. El Sox3 humano se encuentra en Xq27 y el Sox3 de ratón se encuentra en el segmento más conservado del cromosoma X.
Entre los Sox descubiertos, el Sox3 en el cromosoma X tiene la mayor similitud con el gen Sry, por lo que se cree que Sry y Sox3 pueden originarse a partir del mismo gen ancestral [5]. Sox3 juega un papel en el desarrollo del sistema nervioso central y de las gónadas embrionarias indiferenciadas. El gen W nt4 es un posible gen determinante de los ovarios en los cromosomas autosómicos y su abundancia de expresión varía mucho en los diferentes tejidos del cuerpo. Inicialmente se expresa en el tubulointersticio renal y en las gónadas indiferenciadas, pero después de la diferenciación específica del sexo, la expresión de Wnt4 disminuye en las gónadas masculinas y la pérdida de Wnt4 no afecta el desarrollo testicular en los animales machos. Sin embargo, una vez que la señalización de Wnt4 se pierde en la gónada femenina, su estructura y función exhiben ciertas características masculinas. Tordan et al. descubrieron que la región 1p31-p35 de pacientes femeninas 1 XY contiene fragmentos repetidos del gen Wnt4. La sobreexpresión de Wnt4 regula positivamente a Daxl, lo que hace que los hombres XY se comporten como mujeres. Actualmente, Wnt4 puede inhibir la diferenciación sexual masculina e inhibir la síntesis de andrógenos en las gónadas femeninas. En 2006, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Duke descubrieron que durante las etapas iniciales del desarrollo de las gónadas de los mamíferos (es decir, antes de que las gónadas sean asignadas para convertirse en testículos masculinos u ovarios femeninos), la expresión de dos genes específicos, Wnt4 y Fgf9, es equilibrado. Sry logra esta determinación del sexo desencadenando la expresión del gen Sox9, que activa el gen Fgf9, inhibiendo así Wnt4 e iniciando una cascada de eventos que conducen al desarrollo testicular. Los ratones XY desarrollarán ovarios si pierden el gen Fgf9, mientras que los ratones XX sin Wnt4 desarrollarán testículos incompletos.
4. La diferenciación de género es un proceso regulatorio multinivel y multicanal muy complejo. Aunque hemos identificado el papel del determinante testicular Sry, la determinación del sexo todavía está regulada por otros genes. La diferenciación sexual en los mamíferos por sí sola es muy compleja, y mucho menos en otros animales con más sujetos. De lo anterior podemos encontrar que un gen o un factor no pueden lograr la determinación de género, y todavía quedan muchos aspectos que podemos explorar.