¿Existen experimentos similares con el ácido ursodesoxicólico?

El equipo de la Universidad de Cambridge descubrió que el ácido ursodesoxicólico puede prevenir la infección por un nuevo coronavirus, lo que se ha verificado en ratones y humanos. Académicos chinos ya están realizando investigaciones similares.

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Recientemente, un estudio dirigido por la Universidad de Cambridge en el Reino Unido encontró que un fármaco hepático de uso común, el ácido ursodesoxicólico, puede afectar el nuevo coronavirus. Reduce la cantidad de receptores ACE-2 en las células, lo que dificulta que los virus ingresen a las células humanas.

En el experimento, los investigadores utilizaron organoides cultivados, órganos donados, animales y experimentos en humanos para determinar que el ácido ursodesoxicólico es un fármaco que puede usarse para prevenir el nuevo coronavirus.

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(Fuente: Nature)

Entre ellos, los 6 hámsteres no tratados se infectaron con el nuevo coronavirus y comenzaron a perder peso después de enfermarse. . Por el contrario, sólo tres de los nueve animales tratados previamente con ácido ursodesoxicólico se infectaron y la enfermedad fue menos grave.

A continuación, infectaron dos pulmones humanos donados con el nuevo coronavirus. Los resultados mostraron que los pulmones pretratados con ácido ursodesoxicólico podían resistir significativamente la infección.

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Imagen | Pulmón perfundido (Fuente: Teresa Brevini)

En pruebas de seguimiento, ocho voluntarios humanos recibieron dosis normales de ácido cólico urside. Luego se sometieron a pruebas con hisopos nasales, que mostraron concentraciones significativamente reducidas de receptores ACE2 en las células epiteliales nasales.

Esto significa que se ha descubierto una forma de cerrar la puerta al virus, evitando que entre en las células humanas y protegiéndonos así de la infección.

Debido al método de tratamiento de este fármaco, se dirige a células humanas en lugar de virus. Por tanto, se espera que tenga un efecto preventivo similar frente a nuevas variantes del virus en el futuro, así como frente a otros coronavirus que puedan surgir.

El 5 de diciembre, el artículo correspondiente se tituló "La inhibición de FXR puede proteger de la infección por SARS-CoV-2 al reducir ACE2" (la inhibición de FXR puede proteger de la infección por SARS-CoV-2 al reducir ACE2 Publicado). en la Naturaleza.

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Imágenes | Artículos relacionados (fuente: Naturaleza)

Por ejemplo, si el virus es un "enemigo", cada vez te encuentras con un "enemigo" diferente. "enemigo", todos necesitamos crear un "arma" "hecha a medida" para él, es decir, una vacuna. El uso del ácido ursodesoxicólico es desde nuestra perspectiva, aumentando nuestra propia "fuerza" y destruyendo muchos "enemigos" con el mismo "movimiento".

Xu Jianhe, profesor de ingeniería bioquímica en la Universidad de Ciencia y Tecnología del Este de China, dijo que el ácido ursodesoxicólico (UDCA) es una molécula quiral secretada naturalmente con actividad fisiológica en el cuerpo humano y es un compuesto esteroide.

Aunque se secreta en cantidades muy pequeñas en el cuerpo humano, tiene el efecto de mejorar la actividad de las células hepáticas y la función metabólica. No se han reportado efectos secundarios tóxicos en el cuerpo humano.

Al mismo tiempo, el ácido ursodesoxicólico también ha sido aprobado para uso clínico y se ha descubierto que tiene efectos coleréticos, trata los cálculos de colesterol en la vesícula biliar, la enfermedad hepática colestásica y previene la formación de cálculos inducidos por fármacos.

También se informa que este estudio dirigido por la Universidad de Cambridge muestra que la razón por la cual el nuevo coronavirus puede invadir las células humanas es inseparable de un receptor llamado ACE2 en las células, y el ácido ursodesoxicólico puede "bloquear esto puerta."

Si se confirma en ensayos clínicos más amplios, el ácido ursodesoxicólico puede convertirse en un fármaco importante para proteger a las personas con alto riesgo que no han sido vacunadas o cuyas vacunas han perdido eficacia.

Se sabe que las vacunas nos protegen fortaleciendo el sistema inmunológico del cuerpo, lo que significa que es capaz de reconocer y eliminar el virus, o al menos debilitarlo. Sin embargo, la vacuna no es completamente eficaz en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados.

Además, no todo el mundo tiene acceso a la vacuna.

Además, el virus puede mutar en nuevas variantes que sean resistentes a los anticuerpos del organismo, en cuyo caso se reducirá la eficacia de la vacuna.

El ácido usodesoxicólico puede protegernos de la infección por el nuevo coronavirus. Al mismo tiempo, este método no depende del sistema inmunológico y puede complementar la vacunación.

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Cerrando la "puerta" a la nueva infección por coronavirus

En el equipo colaborativo dirigido por la Universidad de Cambridge, un miembro previamente estudió principalmente el uso de organoides. "miniconductos biliares" para estudiar la enfermedad de los conductos biliares. Otro miembro, que anteriormente trabajó con hígados, cultivó hígados en miniatura, los llamados organoides, para estudiar el desarrollo de enfermedades hepáticas, así como formas de tratarlas y prevenirlas.

Cuando surgió el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de 2020, el equipo de investigación también centró su atención en esta nueva amenaza. Más tarde, descubrieron que las células del hígado transportan grandes cantidades de la molécula ACE-2 en su superficie. Esto los sorprendió porque este es el receptor del nuevo coronavirus. Hasta ahora, el equipo de investigación no sabía que el hígado estaría específicamente infectado o afectado por el nuevo coronavirus.

Utilizando un método similar, el equipo de investigación descubrió accidentalmente que una molécula llamada FXR (recepto farnesoide X, receptor farnesoide X) está presente en grandes cantidades en estos organoides de los conductos biliares.

También descubrieron que pueden reducir eficazmente su presencia regulando directamente la entrada del virus en la "puerta" utilizada por las células, el receptor ACE2, como si se "cerrara la puerta".

Luego estudiaron cómo se controla el número de receptores ACE2 en las células del hígado. Los resultados revelaron un mecanismo interesante: hay altas concentraciones de receptores ACE2 en las células epiteliales de los conductos biliares y la vesícula biliar.

Sin embargo, si no se irrigan regularmente con ácidos biliares, pierden la expresión de ACE2. Cuando los ácidos biliares se omiten del medio de cultivo, las células pierden el receptor ACE2. Por tanto, identificaron los ácidos biliares como moduladores de los receptores ACE2.

El mecanismo detrás de esto es más complicado: los ácidos biliares pueden activar los receptores FXR, que a su vez estimulan la producción de ACE2. Sin ácidos biliares, no hay forma de activar el receptor FXR y, por lo tanto, no hay receptor ACE2.

Del mismo modo, la inhibición de los ácidos biliares también reduce el número de receptores ACE2 en los pulmones y los intestinos. Por supuesto, también quieren saber si esta correlación también existe en los tejidos diana del nuevo coronavirus, es decir, los pulmones y los intestinos.

En el artículo, los investigadores afirmaron que también encontraron receptores FXR en organoides producidos a partir de células pulmonares o intestinales, lo que indica que los ácidos biliares pueden provocar un aumento de los receptores FXR, lo que a su vez conduce a un aumento de Receptores ACE2.

La siguiente pregunta es si este proceso también se puede revertir: ¿se puede reducir también el número de receptores ACE2 a través de esta vía?

Afortunadamente, ya existen en el mercado fármacos que pueden reducir la concentración de ácidos biliares en las enfermedades hepáticas. El equipo añadió estas sustancias a diferentes organoides en el hígado, los pulmones y los intestinos. Los resultados mostraron que las concentraciones del receptor ACE22 efectivamente se redujeron.

Siguiendo esta línea de pensamiento, experimentaron con ácido ursodesoxicólico y descubrieron que puede actuar sobre FXR y hacer que reduzca los receptores ACE2 en las células humanas.

Además, el mismo método también se puede utilizar para cerrar la "puerta" ACE2 de los organoides "mini pulmones" y "mini tripas". Como se mencionó anteriormente, los pulmones y los intestinos son los dos objetivos principales del nuevo coronavirus, por lo que cerrar esta "puerta" puede prevenir la infección viral.

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Imágenes | Organoides pulmonares (Fuente: Teresa Brevini)

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En experimentos con ratones y en humanos Todos tuvieron éxito

El siguiente paso es demostrar que el fármaco puede prevenir la infección no sólo en células cultivadas en el laboratorio sino también en organismos vivos.

Los experimentos han demostrado que el fármaco puede prevenir la infección en hámsteres expuestos al virus.

En el pasado, este experimento también se consideraba el modelo "estándar de oro" para las pruebas preclínicas de medicamentos contra la COVID-19.

Más importante aún, los hámsteres tratados con ácido ursodesoxicólico eran resistentes a la variante Delta (la última variante del nuevo coronavirus en el momento del experimento). En ese momento, las vacunas convencionales estaban demostrando ser menos efectivas contra el virus.

A continuación, el equipo de investigación infectó el nuevo coronavirus con organoides de hígado, pulmón e intestino que obtuvieron de hisopos nasales de pacientes infectados. Para algunos de estos organoides, se utilizó ácido ursodesoxicólico como pretratamiento;

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Imagen | Organoides del conducto biliar/hígado tratados con ácido ursodesoxicólico y expuestos al SARS-CoV-2, el rojo indica virus (Fuente de la imagen: Teresa Brevini)

Los resultados mostraron que el fármaco redujo drásticamente las tasas de infección. Los ratones y hámsteres que recibieron el fármaco también tenían significativamente menos receptores ACE2 en las células epiteliales de la nariz, los pulmones, el hígado y los intestinos.

En otras palabras, este fármaco puede proteger a los hámsteres de infecciones virales, lo que demuestra que, de hecho, puede prevenir eficazmente la infección.

Por supuesto, el equipo de investigación quería demostrar esto en humanos, no en hámsteres. Posteriormente, estudiaron pulmones humanos donados. Los dos pulmones fueron perfundidos con el fármaco por separado, lo que permitió examinar los efectos del fármaco en el mismo órgano. Llenaron un pulmón con una concentración terapéutica estándar del fármaco y el otro con un placebo.

Los niveles de ACE2 en ambos pulmones eran los mismos al comienzo del experimento, pero luego cambiaron, y el pulmón infundido con el fármaco mostró una fuerte caída en el número de receptores ACE2.

Las concentraciones de ACE2 también fueron menores en el suero de pacientes con enfermedad hepática congénita que tomaron el medicamento a largo plazo que en pacientes que no tomaron el medicamento.

Finalmente, después de analizar datos de pacientes con COVID-19 y enfermedad hepática, también encontraron que los pacientes tratados con el fármaco tenían un curso de la enfermedad significativamente más leve, menos pacientes requerían cuidados intensivos y una menor mortalidad. tasa relativamente baja.

Este descubrimiento también puede ser importante para el trasplante de órganos, dado el riesgo de transmisión del nuevo coronavirus a través de órganos trasplantados, por lo que puede ayudar en el tratamiento farmacológico previo al trasplante de órganos.

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Se espera producir un medicamento contra el COVID-19 de bajo coste y pocos efectos secundarios

Los investigadores señalaron que, aunque los estudios aleatorios controlados adecuadamente Se necesitan ensayos para confirmar estos hallazgos. Sin embargo, los datos experimentales proporcionan pruebas convincentes de que el ácido ursodesoxicólico se puede utilizar como fármaco para prevenir la COVID-19 y ayudar en la vacunación, especialmente en grupos vulnerables.

Dado que se dirige directamente al receptor ACE2, esperan que tenga un efecto en la evolución de la sinapsis del coronavirus en respuesta a posibles mutaciones virales.

Se puede decir que el mayor desafío en el desarrollo de nuevas medidas de intervención contra el coronavirus es la aparición constante de nuevas mutaciones del virus. Este descubrimiento aporta un progreso real hacia un método de tratamiento universal, seguro y de bajo costo, y también brinda a la humanidad un nuevo método potencial para luchar contra las infecciones actuales y futuras por coronavirus.

En el estudio, el equipo de investigación utilizó todos los métodos imaginables para demostrar que el ácido ursodesoxicólico puede efectivamente mantener alejado al virus, protegiéndonos así de la infección con el nuevo coronavirus. Es más, este fármaco actúa en nuestras células, por lo que no se ve afectado por mutaciones virales y puede ser eficaz incluso si surgen nuevas cepas mutantes.

Al mismo tiempo, se trata de una forma "asequible y eficaz". El ácido ursodesoxicólico se utiliza clínicamente desde hace muchos años. Se ha demostrado que no sólo es seguro sino que también se tolera muy bien, por lo que puede utilizarse directamente en personas con alto riesgo de contraer el nuevo coronavirus. A diferencia de los virus, los propios receptores ACE2 del cuerpo no cambian, por lo que existe menos riesgo de desarrollar resistencia.

Al mismo tiempo, el medicamento es barato, se puede producir en grandes cantidades, es fácil de almacenar o transportar y se puede implementar de forma rápida y cómoda. Los investigadores incluso son optimistas en cuanto a que este fármaco pueda convertirse en un arma importante en la lucha contra la epidemia del nuevo coronavirus.

Por supuesto, se necesitarán ensayos clínicos apropiados para verificar esta esperanza.

Pero si tiene éxito, se creará un medicamento de bajo costo y pocos efectos secundarios que rápidamente podrá volverse popular en todo el mundo.

Xu Jianhe analizó que puede pasar mucho tiempo antes de que el ácido ursodesoxicólico se lance realmente como un nuevo fármaco relacionado con el coronavirus. Aunque ya existen preparaciones en tabletas de ácido ursodesoxicólico relacionadas, sus indicaciones no lo son. No es una enfermedad. causado por COVID-19, por lo que su uso como medicamento contra el COVID-19 aún debe comenzar con ensayos clínicos.

“Sin embargo, en comparación con los ensayos clínicos de medicamentos nuevos, los ensayos clínicos de fase I sobre seguridad y confiabilidad del medicamento pueden acelerarse. En la actualidad, se necesitan más ensayos clínicos principalmente para revelar si tiene eficacia real. prevenir y tratar los síntomas de la infección por COVID-19", afirmó Xu Jianhe.

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Xu Jianhe: comenzó a sintetizar ácido ursodesoxicólico para encontrar una nueva forma de salvar a los osos negros.

De hecho, Xu Jianhe y su equipo comenzaron alrededor de 2012. , comenzó a estudiar la síntesis enzimática del ácido ursodesoxicólico, una molécula quiral.

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Imagen | Xu Jianhe (Fuente: Xu Jianhe)

Dijo: "Accidentalmente vi informes de noticias sobre el ácido ursodesoxicólico. La fuente todavía se basa en el tecnología de recolección de bilis de osos vivos, que ha sido criticada por la comunidad internacional, por lo que inmediatamente decidí comenzar a investigar sobre métodos de síntesis artificial. La intención original en ese momento era encontrar otra manera de salvar a los osos negros."

"Porque la principal investigación de nuestro equipo es. La dirección es utilizar la biotecnología moderna, como la ingeniería enzimática, para sintetizar moléculas funcionales con un solo isómero quiral; y transformar el método de producción de ácido ursodesoxicólico de extracción animal a uno ecológico y eficiente. biosíntesis, que es también el objetivo y el encanto de la biología sintética", añadió Xu Jianhe.

Actualmente, el equipo de Xu Jianhe está utilizando biología sintética y una nueva generación de tecnología de catálisis en cascada multienzimática para sintetizar moléculas funcionales clave que son clínica o industrialmente útiles pero difíciles de obtener a gran escala.

“Una de las direcciones de aplicación importantes son las materias primas farmacéuticas quirales y sus intermedios clave, y el ácido ursodesoxicólico es uno de nuestros productos representativos”, dijo finalmente Xu Jianhe.

Respaldado por: Ren, Bao

Referencias:

1 Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. proteger de la infección por SARS-CoV-2 reduciendo ACE2 Nature (2022) https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0

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