Red de conocimientos sobre prescripción popular - Conocimiento del confinamiento - Farmacología y toxicología de las tabletas de mesilato de imatinibLos efectos farmacológicos de imatinib pueden inhibir la tirosina quinasa Bcr-Ab1 in vitro e in vivo, e inhibir selectivamente la proliferación de Bcr-Ab1 y la inducción de apoptosis en líneas celulares positivas. Pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+). Además, imatinib también puede inhibir las tirosina quinasas del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de células madre (SCF) y el receptor c-Kit, inhibiendo así los comportamientos celulares mediados por el factor de células madre y el PDGF. Las células tumorales del estroma gastrointestinal expresan mutaciones KIT activas. Los experimentos in vitro muestran que imatinib inhibe la proliferación de células tumorales del estroma gastrointestinal e induce su apoptosis. Hay pocos informes clínicos de resistencia a los medicamentos. La diferencia entre la resistencia primaria (ineficaz desde el inicio del tratamiento) y la resistencia secundaria es que es ineficaz durante toda la exposición al imatinib. El aumento de la tirosina quinasa Bcr-Ab1 durante el proceso de la enfermedad es el mecanismo molecular de la resistencia a los medicamentos. Los pacientes que recibieron tratamiento tuvieron una baja incidencia de resistencia a los medicamentos o de no tomar la medicación según lo requerido. Por lo tanto, el tratamiento debe iniciarse lo antes posible y la dosis debe tomarse estrictamente según sea necesario. Estudios de toxicología: Después del tratamiento a largo plazo con imatinib, la incidencia de infecciones oportunistas en ratas aumentó y la infección por malaria en monos empeoró. Genotoxicidad Imatinib no mostró genotoxicidad en ensayos bacterianos in vitro, ensayos in vitro con células de mamíferos (ensayo de linfoma de ratón) y ensayos in vivo de micronúcleos en ratas. En análisis in vitro de fragmentos de genes de mamíferos (aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino), se encontró que imatinib tenía genotoxicidad positiva cuando se activaba el metabolismo. Dos productos intermedios producidos por este proceso de producción en el producto terminado mostraron mutagenicidad en la prueba de Ames, y un producto intermedio también fue positivo en la prueba de linfoma de ratón. Toxicidad reproductiva En un experimento de fertilidad, ratas macho recibieron 60 ㎎/kg (aproximadamente 800 ㎎/día, la dosis clínica máxima) durante 70 días consecutivos. Se redujo el peso de los testículos y el epidídimo, y se redujo la actividad de los espermatozoides. En un estudio de fertilidad en ratas hembras, no hubo cambios en el número de ratas apareadas y preñadas, pero hubo un aumento significativo en las muertes fetales y una disminución en el número de fetos vivos cuando la dosis fue de 60 mg/K9 en lugar de ≤ 20 mg/kg. En un estudio sobre el desarrollo perinatal en ratas, después de la administración oral de 45 ㎎/kg/día a crías F1, el número de mortinatos y muertes aumentó entre los días 0 y 4 posnatales, y el peso corporal promedio disminuye desde el nacimiento hasta el final de la anatomía. La fertilidad de la generación F1 no se vio afectada, pero se observó un aumento en el número absorbido y una disminución en el número de fetos fértiles en el grupo de dosis de 45 mg/kg/día. Los animales maternos recibieron 45 ㎎/kg/día y la generación F1 recibió 15 ㎎/kg/día (1/4 de la dosis clínica máxima de 800 ㎎), que es un nivel de dosis sin efectos tóxicos. Imatinib ≥ 100 ㎎/kg tiene efectos teratogénicos en ratas durante la organogénesis, aproximadamente 1,5 veces la dosis clínica máxima de 800 ㎎/día. Los efectos teratogénicos incluyen exposición cerebral y encefalocele, así como pérdida/defecto del hueso frontal y/o del hueso parietal. falta. No se observaron los efectos anteriores en el grupo de ≤ 30 mg/kg. Carcinogenicidad En un estudio de carcinogenicidad en ratas de dos años, se administró imatinib a 15, 30 y 60 mg/kg/día. Resultados: 60° La esperanza de vida de ratas macho. en el grupo de ㎎/kg/día y en ratas hembras del grupo ≥30° ㎎/kg/día se redujo significativamente, con una significación estadística obvia. Los resultados histopatológicos de ratas muertas mostraron que la miocardiopatía (machos y hembras), la enfermedad renal crónica progresiva (hembras) y el papiloma del prepucio fueron las principales causas de muerte. Los órganos diana afectados por los tumores son los riñones, la vejiga, la uretra, las glándulas prepuciales y del clítoris, el intestino delgado, las glándulas paratiroides, las glándulas suprarrenales y la región glandular del estómago. Nivel sin efecto significativo (NOEL) en órganos diana dañados por tumores: riñón, vejiga, uretra, intestino delgado, paratiroides, glándulas suprarrenales y gástricas, 30 ㎎/kg/día, glándulas prepuciales y del clítoris, 15 ㎎/kg. glándulas/glándulas del clítoris/papilomas/carcinomas fue más pronunciado en los niveles de dosis de 30 y 60 ㎎/kg/día, lo que equivale a las dosis de 400 ㎎/día u 800 ㎎/día (según la evaluación del AUC). El nivel es 0,5- 4 o 0,3-2,4 veces la exposición humana diaria, y 3400 ㎎/día equivale al nivel de dosis de 60 ㎎/kg/día, que es propenso a adenoma/carcinoma renal, neoplasias de papila uretral y de vejiga, y adenocarcinomas del intestino delgado. , adenomas paratiroideos, tumores medulares benignos y malignos de las glándulas suprarrenales y papilomas/carcinomas gástricos glandulares. Actualmente se desconoce la correlación entre los resultados del estudio de carcinogenicidad anterior en ratas y humanos.