Farmacología y toxicología de las cápsulas con cubierta entérica de hidrocloruro de duloxetina

Efectos farmacológicos La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI). No se ha dilucidado el mecanismo exacto de los efectos antidepresivos y analgésicos centrales de la duloxetina, pero se cree que está relacionado con la mejora de las funciones serotoninérgicas y noradrenérgicas en el sistema nervioso central. Los estudios preclínicos han demostrado que la duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina y un inhibidor relativamente débil de la recaptación de dopamina. Los resultados de los estudios in vitro indican que la duloxetina no tiene afinidad significativa por los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, glutamato o GABA. La duloxetina no inhibe la monoaminooxidasa. Genotoxicidad en estudios toxicológicos: prueba de Ames de duloxetina, prueba de mutación genética positiva en células de linfoma de ratón, prueba de síntesis de ADN no programada (UDS) en células de hígado de rata, hoja de tinción hermana en células de médula ósea de hámster chino. Resultados de la prueba de intercambio corporal y prueba de micronúcleos de ratón. fueron negativos. Toxicidad reproductiva: se administró duloxetina oral a ratas hembras o machos antes y durante el apareamiento en dosis de hasta 45 mg/kg/día (la dosis máxima recomendada en humanos, extrapolada de mg/m2 60 mg/día [MRHD] 7 veces), no se observaron efectos sobre el apareamiento o la fertilidad. Se administró duloxetina oral a ratas y conejos durante el período de susceptibilidad teratogénica a una dosis máxima de 45 mg/kg/día (máximo recomendado para ratas y conejos basado en la extrapolación de mg/m2. Las dosis dietéticas fueron 7 veces y 15 veces respectivamente). lo que podría reducir el peso de la camada, pero no se encontraron efectos teratogénicos. La dosis sin efecto fue de 10 mg/kg/día (correspondiente a 2 y 3 veces el LMR para ratas y conejos, respectivamente) según la extrapolación de mg/m2. La dosis oral de duloxetina en ratas durante el período perinatal es de 30 mg/kg/día (equivalente a 5 veces el límite máximo de residuos en ratas, calculado en base a mg/m[sup]2[/sup]). dosis efecto A 10 mg/kg/día, se redujeron la supervivencia de las crías el día 1 y el peso al nacer y en lactancia. A una dosis de 30 mg/kg/día, los cambios de comportamiento en los cachorros se manifestaron por una mayor reactividad, como un aumento de las respuestas al ruido sobresaltado y una disminución de la actividad locomotora. Después del destete, no se observaron efectos adversos sobre el crecimiento y el comportamiento reproductivo de las crías. Carcinogenicidad: Duloxetina se administró a ratas y ratones durante hasta 2 años. En ratones hembra, adenomas hepatocelulares y mayor incidencia de carcinoma hepatocelular; adenoma hepatocelular y mayor incidencia de carcinoma hepatocelular. No se observó ningún aumento en la incidencia de tumores en ratones macho tratados con duloxetina a una dosis de 100 mg/kg/día (equivalente a 8 veces la ingesta máxima permitida basada en mg/m2[/sup]). La incidencia de tumores en ratas hembras y machos se mantuvo sin cambios con dosis de 27 y 36 mg/kg/día (respectivamente, 4 y 6 veces la ingesta máxima permitida, extrapolada de mg/m2 Ver aumento).