¿Por qué la inmunoterapia contra el cáncer CAR-T es ineficaz contra los cánceres sólidos? La respuesta resultó ser ésta.
¿Por qué la terapia CAR-T es ineficaz contra los cánceres sólidos? ? Solía decirse que la terapia CAR-T se modificaba artificialmente mediante ingeniería genética, por lo que intentamos encontrar un objetivo preciso al que atacar. Sin embargo, no existe un objetivo claro para el cáncer sólido, por lo que la terapia CAR-T rara vez es eficaz.
Además, la terapia CAR-T consiste en aislar las células T del cuerpo del paciente, modificar las células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) in vitro, para que puedan reconocer específicamente las células cancerosas, y luego las modificadas. Las células T se expanden y se infunden en el paciente. Sin embargo, frente a los tumores sólidos, la terapia CAR-T tiene una desventaja, y es que las células T que ingresan a los tumores sólidos pueden dejar de funcionar debido a un fenómeno de "agotamiento de las células T".
Los estudios han confirmado que Nr4a provoca el agotamiento de las células T. ¿Por qué ocurre el "agotamiento de las células T"? Un experimento realizado por el Instituto de Inmunología de California (LJI) encontró que una familia de factores de transcripción llamada Nr4a juega un papel importante en el proceso de agotamiento de las células T. Realizaron experimentos en ratones con tumores y descubrieron que cuando se eliminaba el factor de transcripción Nr4a, CAR-T tenía mejores efectos terapéuticos, podía reducir el volumen del tumor y mejorar la tasa de supervivencia de los ratones con tumores. Los resultados de la investigación fueron publicados recientemente en la revista Nature.
El equipo de investigación de 2017 descubrió que NFAT, otro miembro de la familia de factores de transcripción, promueve la función de la proteína Nr4a de las células T en el tejido tumoral. Los investigadores probaron "marcadores de falla" de células T en ratones con melanoma y demostraron que las proteínas NFAT y Nr4a pueden promover la falla de las células T en la lucha contra el cáncer.
Cuando las células T se enfrentan a una infección viral crónica, el nivel de Nr4a aumenta. Cuanto más tiempo están expuestas a antígenos virales crónicos, más fatigadas se vuelven las células T y, finalmente, dejan de funcionar.
Los experimentos han confirmado que el factor de transcripción Nr4a desempeña un papel en la regulación del agotamiento de las células T. Luego, el equipo de investigación utilizó métodos genéticos para transformar las células T en células CAR-T con la capacidad de atacar tumores y las inyectó en ratones portadores de tumores. El estudio estableció dos grupos: las células CAR-T inyectadas en el grupo experimental no tenían la proteína Nr4a, y las células CAR-T inyectadas en el grupo de control conservaban la proteína Nr4a.
Los resultados confirmaron que el factor de transcripción Nr4a sí desempeña un papel en la regulación del agotamiento de las células T. Específicamente, la mayoría de los ratones sin células T Nr4aCAR sobrevivieron y redujeron el tamaño del tumor durante el ensayo de 90 días. Por el contrario, casi todos los ratones inyectados con células T CAR que contienen Nr4a murieron a los 35 días.
Este estudio confirma un factor clave que conduce al agotamiento de las células T. Aunque no se puede aplicar directamente a la investigación clínica sobre el tratamiento CAR-T de tumores sólidos, analizar el papel de los factores de transcripción NFAT y Nr4a equivale a resolver un misterio inmunológico y proporciona nuevas pistas para que los científicos diseñen mejores estrategias contra el cáncer.