Científicos revelan la patogénesis celular de la cirrosis hepática | "Xiao Ke" Paper Express
Naturaleza
●Los científicos revelan la patogénesis de la cirrosis hepática a nivel celular.
El equipo de investigación de N. C. Henderson y P. Ramachandran del Centro de Investigación de Inflamación de la Universidad de Edimburgo, Reino Unido, descubrió el nicho de fibrosis de la cirrosis a nivel unicelular. Los artículos relevantes se publicaron en línea en Nature en 2019-2010.
Para obtener información directamente relevante sobre la patogénesis a nivel celular e informar el diseño del tratamiento, analizaron los transcriptomas de más de 100.000 células individuales humanas, lo que dio como resultado hígados humanos cirróticos y sanos. Definición molecular de los tipos de células no parenquimatosas presentes. en .
Identificaron un nuevo subconjunto de macrófagos TREM2 CD9 asociados a cicatrices que se expande en la fibrosis hepática, se diferencia de los monocitos circulantes y promueve la fibrosis. También definen nuevas células endoteliales ACKR1 y PLVAP que se expanden en la cirrosis, están restringidas morfológica y estructuralmente por las cicatrices y mejoran el tráfico de leucocitos.
El modelado de ligando-receptor multilinaje de interacciones entre macrófagos asociados a neoscar, células endoteliales y células mesenquimales productoras de colágeno PDGFRα revela actividad intrascar de varias vías fibrogénicas, incluidas la señalización TNFRSF12A, PDGFR y NOTCH.
Su trabajo analiza las bases celulares y moleculares de la fibrosis inesperada en órganos humanos a nivel unicelular y proporciona el marco conceptual necesario para encontrar dianas terapéuticas racionales para la cirrosis.
Se informa que la cirrosis hepática es la principal causa de muerte en el mundo y actualmente no existe un tratamiento antifibrosis eficaz.
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●Estudia y decodifica la función hematopoyética del hígado fetal.
Sam Behjati, Elisa Laurenti, Sarah A. Teichmann de la Universidad de Cambridge y Muzlifah Haniffa de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, colaboraron para decodificar la función hematopoyética del hígado fetal humano. El resultado de esta investigación se publicó en línea en la revista Nature el 9 de octubre de 2019.
Los investigadores secuenciaron aproximadamente 140.000 células de hígado y 74.000 de piel, así como de riñón y saco vitelino, y determinaron la composición de la sangre humana y las células inmunes durante el desarrollo.
Los investigadores dedujeron trayectorias de diferenciación a partir de células madre hematopoyéticas y células progenitoras multipotentes y evaluaron el impacto de los microambientes tisulares en la sangre y el desarrollo de las células inmunitarias.
Este estudio revela eritropoyesis fisiológica en la piel fetal y la presencia de mastocitos, células asesinas naturales y precursores de linfocitos innatos en el saco vitelino.
El estudio también demostró que el componente hematopoyético del hígado fetal cambia durante el embarazo, alejándose del sistema eritroide principal, acompañado de cambios paralelos en el potencial de diferenciación de HSC/MPP. Los investigadores verificaron esta función.
El mapa completo de la hematopoyesis del hígado fetal revelado en este estudio proporciona un modelo para el estudio de enfermedades sanguíneas e inmunes pediátricas y proporciona una referencia para el potencial terapéutico de HSC/MPP.
La hematopoyesis determinada en el hígado fetal respalda la autorrenovación y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras multipotentes, pero su papel en los humanos no está claro, dijeron los investigadores.
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●Un nuevo descubrimiento podría utilizarse como tratamiento potencial para el melanoma.
El equipo de Robert K. Bradley del Fred Hutchinson Cancer Center de Seattle, EE. UU., y Omar Abou del Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York El equipo de Omar Abdel-Wahab descubrió la alteración de los complejos BAF atípicos en el empalme del cáncer y propuso una clase de tratamientos para la progresión tumoral basada en este mecanismo.
El resultado de esta investigación se publicó en línea en la revista Nature el 9 de octubre de 2019.
Los investigadores combinaron el análisis de empalme pan-cáncer con una pantalla CRISPR de enriquecimiento positivo para optimizar los cambios de empalme que promueven la tumorigénesis.
El equipo de investigación informa que varias mutaciones en SF3B1 se centran en la represión de BRD9, un componente central del complejo de remodelación de cromatina BAF atípico recientemente descrito que también contiene GLTSCR1 y GLTSCR1L57. El mutante SF3B1 reconoce un punto de ramificación intrónico profundo y aberrante en BRD9, lo que induce la encapsulación de exones tóxicos derivados de elementos retrovirales endógenos y la posterior degradación del ARNm de BRD9.
La ablación de BRD9 da como resultado una reducción del BAF no canónico en sitios relacionados con CTCF y promueve el desarrollo de melanoma. BRD9 es un potente inhibidor del melanoma uveal. La corrección del empalme incorrecto de BRD9 en células mutantes SF3B1 utilizando oligonucleótidos antisentido o mutagénesis mediada por CRISPR puede inhibir el crecimiento tumoral.
Se ha informado que SF3B1 es el factor de empalme de ARN mutado con mayor frecuencia en el cáncer, pero se sabe poco sobre el mecanismo por el cual las mutaciones de SF3B1 promueven tumores malignos.
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●Mutaciones de alta frecuencia del ARN de empalme U1 aparecen en el cáncer.
La investigación realizada por el grupo de investigación de Lincoln D. Stein en la Universidad de Toronto en Canadá muestra que el ARN empalmado de U1 está mutado en muchos cánceres. Los resultados de la investigación se publicaron en línea en la revista Nature en octubre de 2019.
Informaron que Agt aparece con frecuencia en la tercera base del ARNsn U1 en varios tipos de tumores. cMutación somática. La función principal de U1 es reconocer, mediante emparejamiento de bases, las mutaciones 5C asociadas con el alcoholismo en el carcinoma hepatocelular y la isoforma no mutada del agresivo gen IGHV en la leucemia linfocítica crónica.
Las mutaciones U1 también pueden conferir de forma independiente un mal pronóstico en pacientes con LLC. Su estudio demuestra uno de los primeros impulsores no codificantes del ARN empalmado y revela un nuevo mecanismo de empalme aberrante en el cáncer, que puede representar un nuevo objetivo terapéutico.
Sus hallazgos también sugieren que el descubrimiento de impulsores debería extenderse a regiones genómicas más amplias.
Se informa que el cáncer es causado por cambios en el genoma llamados conductores. Hay cientos de controladores para genes codificantes, pero a pesar de búsquedas intensivas, hasta ahora sólo se han descubierto un puñado de controladores no codificantes.
Recientemente, la atención se ha centrado en el papel del empalme alterado del ARN en el cáncer. Aunque las mutaciones conductoras que conducen a un empalme aberrante de varios tipos de transcripciones se han encontrado sólo en factores de empalme que codifican proteínas, se han demostrado en varios tipos de cáncer.
Por el contrario, los cambios relacionados con el cáncer en los componentes no codificantes del espliceosoma y una variedad de ARN nucleares pequeños se han estudiado poco debido a los desafíos combinados de caracterizar los impulsores del cáncer no codificantes y la reproducibilidad del ARNsn. genes.
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Las mutaciones del ARN no codificante pueden causar meduloblastoma Shh.
Recientemente, el equipo de investigación de Michael D. Taylor en el Hospital Canadiense para Niños Enfermos descubrió que la mutación recurrente no codificante U1-snRNA impulsa el empalme críptico en el blastoma Shh. 9 de octubre de 2019. La revista académica de renombre internacional "Nature" publicó este resultado en línea.
Los investigadores informan mutaciones altamente recurrentes en puntos críticos en el pequeño ARN nuclear del espliceosoma U1 en aproximadamente el 50% de los meduloblastomas Sonic hedgehog que no están presentes en otros subtipos de meduloblastoma.
En 2.442 casos de otros 36 tipos de tumores, se encontró que las mutaciones del punto de acceso del ARNsn U1 eran inferiores a 0,1. Los bebés con Shh-MB casi no tienen esta mutación, pero el 97 por ciento de los adultos y el 25 por ciento de los adolescentes la tienen.
Las mutaciones U1-snRNA ocurren en la región de unión de 5 sitios de empalme, y los tumores mutantes de snRNA interrumpen significativamente el empalme del ARN, con un exceso de 5 eventos de empalme crípticos.
El empalme alternativo mediado por ARNsn U1 mutante, que inactiva genes supresores de tumores y activa oncogenes, es un nuevo objetivo terapéutico y causa una alta recurrencia y mutaciones específicas de tejido de genes no codificantes de proteínas en el cáncer.
Se ha informado que las variantes somáticas recurrentes de un solo nucleótido en el cáncer están restringidas en gran medida a genes que codifican proteínas, lo cual es poco común en la mayoría de los cánceres infantiles.
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British Medical Journal
● Asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y el riesgo de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular.
Un estudio reciente realizado por el grupo de investigación de Naveed Sattar en el Centro Médico de la Universidad Erasmus de Rotterdam, Países Bajos, analizó la asociación entre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y el riesgo de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular. El artículo relacionado se publicó en línea en el British Medical Journal el 8 de octubre de 2019.
El equipo de investigación recopiló bases de datos electrónicas de salud básica basadas en la población de cuatro países europeos antes del 31 de diciembre de 2015, incluidas 1.542.672 en Italia, 2.225.925 en los Países Bajos, 5.488.397 en España y 12.695.046 en el Reino Unido. Se siguió a 120.795 pacientes con NAFLD o esteatohepatitis no alcohólica durante un promedio de 2,1 a 5,5 años.
Después de ajustar por edad y tabaquismo, en comparación con los controles emparejados, los pacientes con NAFLD o NASH tenían un índice de riesgo de 1,17 para IAM y un índice de riesgo combinado de 1,18 para accidente cerebrovascular.
En el grupo con datos de factores de riesgo más completos, después de ajustar por presión arterial sistólica, diabetes tipo 2, niveles de colesterol total, uso de estatinas e hipertensión, el índice de riesgo de IAM y accidente cerebrovascular en pacientes con NAFLD o NASH fue 1,01. El índice de riesgo es 1,04.
En total, 17,7 millones de pacientes recibieron atención de rutina. Después de excluir los factores de riesgo cardiovascular, el diagnóstico de NAFLD no se asoció con el riesgo de IAM o accidente cerebrovascular. La evaluación del riesgo cardiovascular en adultos en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico es importante, pero no es necesario realizarla de forma especial.
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●Científicos chinos evaluaron sistemáticamente la eficacia del tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
El equipo de investigación del profesor He Jianxing del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guangzhou realizó una revisión sistemática y un metanálisis en red sobre la eficacia y seguridad del tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico. El resultado de esta investigación se publicó en línea en el British Medical Journal el 7 de octubre de 2019.
El equipo de investigación buscó en bases de datos conocidas como PubMed, Embase, Cochrane Central Controlled Trials Register y ClinicalTrials.gov literatura que cumpliera con los criterios antes del 20 de mayo de 2019.
Todos los estudios seleccionados compararon más de dos terapias para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación de EGFR e informaron al menos uno de los siguientes indicadores de resultados clínicos: supervivencia libre de progresión , supervivencia general, tasa de respuesta objetiva y reacciones adversas de grado 3 o superior.
Los 18 ensayos elegibles incluyeron 4628 pacientes y 12 tratamientos: inhibidores de la tirosina quinasa EGFR, quimioterapia basada en pemetrexed, quimioterapia sin pemetrexed y terapia combinada.
En comparación con la quimioterapia con gefitinib y pemetrexed, osimitinib mostró la supervivencia libre de progresión más favorable y fue significativamente mejor que dacomitinib, afatinib y erlotinib, gefitinib, icotinib, quimioterapia basada en pemetrexed, quimioterapia liberal con pemetrexed. afatinib cetuximab y gefitinib pemetrexed.
Oxitinib y gefitinib también fueron similares al proporcionar el mejor beneficio de supervivencia general en combinación con quimioterapia basada en pemetrexed.
Sin embargo, la terapia combinada es más tóxica, especialmente erlotinib y bevacizumab, lo que puede conducir fácilmente a eventos adversos graves de grado 3 o superior.
Los diferentes EGFR-TKI exhiben diferentes perfiles de toxicidad.
El análisis de subgrupos de los dos tipos de mutaciones más comunes de EGFR mostró que entre los pacientes con deleciones del exón 19, osimertinib se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión, mientras que entre los pacientes con mutaciones Leu858Arg, gefitinib se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión. con mejor supervivencia libre de progresión.
En conclusión, en comparación con otros tratamientos de primera línea, el régimen de quimioterapia de osimertinib y gefitinib combinado con pemetrexed puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia libre de progresión de pacientes con enfermedad avanzada no mutada del EGFR. Cáncer de pulmón de células pequeñas.
Para los pacientes con deleciones del exón 19 y mutaciones de Leu858Arg, osimertinib y gefitinib más quimioterapia con pemetrexed tienen la mejor supervivencia libre de progresión.
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●Una revisión sistemática de modelos de pronóstico en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Evangelos·, Facultad de Medicina de la Universidad Aninat El equipo de investigación de Evangel OS Davis realizó un análisis sistemático y una evaluación crítica de modelos de predicción de pronóstico para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los resultados de la investigación se publicaron en línea en el British Medical Journal el 4 de octubre de 2019.
El equipo de investigación buscó sistemáticamente 228 documentos elegibles, describiendo el desarrollo de 408 modelos de pronóstico, la validación externa de 38 modelos y la validación de 20 modelos de pronóstico para enfermedades distintas de la EPOC.
Se establecieron un total de 408 modelos pronósticos en tres entornos clínicos: 239 pacientes ambulatorios, 155 hospitalizados y 14 pacientes de urgencias.
Entre los 408 modelos de pronóstico, los criterios de valoración más comunes fueron la mortalidad, la exacerbación de la EPOC y el riesgo de rehospitalización.
En general, los predictores más utilizados son la edad, el volumen espiratorio forzado en un segundo, el sexo, el índice de masa corporal y el tabaquismo. De los 408 modelos predictivos, 100 han sido validados internamente y 91 han sido probados contra modelos desarrollados calibrados.
No se pueden mostrar 286 modelos y solo se pueden mostrar 56 modelos para ecuaciones completas. El modelo estadístico c puede distinguir 311 modelos.
Treinta y ocho modelos fueron validados externamente, pero solo 12 de estos modelos fueron validados por equipos completamente independientes. Sólo siete modelos de pronóstico tuvieron un riesgo general de sesgo bajo.
En resumen, este estudio realizó una descripción y evaluación detallada del modelo de predicción del pronóstico para pacientes con EPOC y encontró que existían ciertos fallos metodológicos en su proceso de desarrollo y la tasa de validación externa era baja.
Las investigaciones futuras deberían centrarse en mejorar estos modelos existentes mediante actualización y validación externa, y evaluar su seguridad, eficacia clínica y rentabilidad en la práctica clínica.
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