¡Milagro! Un raro niño enfermo que estaba tan enfermo que estaba "esperando morir" se convirtió en un adolescente animado gracias a un pez.
“Su condición está empeorando”, dijo Hakon Hakonarson, neumólogo pediátrico y director del Centro de Genómica Aplicada del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP). Muerte, no hay elección.
Nacer con una enfermedad genética rara para la cual muchos tratamientos han fracasado.
Daniel nació con una enfermedad genética rara y compleja: la anomalía linfática de la conducción central (CCLA).
Daniel también participó en un partido de fútbol cuando era muy pequeño y corrió 5 kilómetros en 25 minutos. No fue hasta los 10 años que la enfermedad comenzó a aparecer: sus piernas se hincharon repentinamente, tenía dificultad para respirar y no podía moverse.
Un hospital cerca de la casa de Daniel le diagnosticó una acumulación linfática alrededor del corazón. Aunque se drenó el líquido linfático después del tratamiento, todavía hubo fugas de líquido. Este tipo de tratamiento es como reparar un barco averiado. Aunque se derramó el agua del barco, el agujero que goteaba no se tapó.
Cuando tenía 12 años, su familia llevó a Daniel al Hospital Infantil de Filadelfia.
Después de que Daniel fuera trasladado al Hospital Infantil de Filadelfia, recibió cuidados paliativos, que incluían cauterización de vasos linfáticos y fármacos inmunosupresores. Daniel usa sirolimus, también conocido como rapamicina, que puede ayudar a algunas personas con enfermedades linfoides. Pero las drogas no lo son todo. Con el tiempo, el sirolimus dejó de funcionar para Daniel. Al final, los cuidados paliativos en el Hospital Infantil de Filadelfia tuvieron poco efecto, y otras "medidas provisionales" adoptadas por los médicos sólo pudieron mantenerlo con vida temporalmente.
Justo cuando el Dr. Hakon Hakonarson del Hospital Infantil de Filadelfia pensó que Daniel debía "esperar a morir", descubrieron la raíz de la enfermedad.
El médico encontró la causa raíz de la enfermedad y cambió el plan de tratamiento.
Hakonarson y sus colegas descubrieron una mutación genética en la enfermedad de Daniel que hace que los vasos linfáticos proliferen salvajemente y filtren líquido hacia los pulmones y otros órganos.
Sin otros tratamientos prometedores, Hakonasson y sus colegas comenzaron a especular que la infiltración genética podría ser la única esperanza de supervivencia de Daniel.
Sin más demora, secuenciaron inmediatamente los genes de Daniel, incluido el genoma productor de proteínas, los exones y una docena de genes asociados con anomalías linfáticas. Resultó que sólo había una anomalía en el gen llamado ARAF en el cromosoma X.
El gen ARAF produce una enzima llamada quinasa, que añade una molécula a la proteína de una célula. Pero en exceso, las células pueden proliferar salvajemente y volverse cancerosas o, en el caso de Daniel, sus vasos linfáticos pueden crecer como plantas trepando de un montón de hiedra.
Los padres de Daniel no tienen esta mutación genética porque es aleatoria y puede aparecer en un embrión de pocos días. Sólo se puede decir que Daniel tiene mala suerte.
Sin embargo, las mutaciones ARAF nunca antes se habían asociado con enfermedades linfoides. Para demostrarlo, Hakonasson pensó en el pez cebra translúcido, que se ha convertido en objeto de innumerables estudios genéticos, de desarrollo y de enfermedades.
Cada mutación genética conduce a una vía biológica diferente hacia la enfermedad. Sólo los medicamentos dirigidos a las vías correctas pueden detener la progresión de la enfermedad, del mismo modo que bloquear el paso de un ejército invasor puede detener un asedio enemigo.
Entonces a Haknason se le ocurrió un nuevo plan de tratamiento.
Se produjo el milagro de probar diez fármacos utilizando el pez cebra.
El plan de Hakonarson es diseñar genéticamente esta mutación genética en el pez cebra. Cuando el pez cebra desarrolla los mismos síntomas que Daniel, prueba con ellos una variedad de medicamentos. Si se descubre que uno de estos medicamentos detiene el crecimiento de los vasos linfáticos y el Ministerio Federal de Salud lo aprueba, se podría probar en niños.
Según el plan, dentro de cinco días, el pez cebra desarrollará un sistema linfático. "Esta es también una razón importante por la que el pez cebra puede usarse en experimentos", dijo Christoph Seiler del Hospital Infantil de Filadelfia, quien dirigió esta parte de la investigación. "Crecen muy rápido." Con la mutación ARAF en el pez cebra, los vasos linfáticos del pez cebra de un cuarto de pulgada crecieron tan rápido como los de Daniel.
Esto "demuestra que esta mutación genética causa un crecimiento excesivo de linfoides", dijo Haakanason.
Le dieron a un grupo de peces cebra con la mutación ARAF 10 dosis diferentes de medicamentos. "Simplemente ponga la droga en el agua y luego estos peces cebra podrán absorber la droga". Thaler dijo: "No es tan problemático como hacer experimentos con ratones e inyectarlos uno por uno".
10 La droga es un inhibidor de MEK y se adapta perfectamente a la vía biológica de la mutación ARAF de Daniel.
Después de recetar el medicamento, los médicos no podían esperar a ver el efecto.
Incluso probé nueve tipos de medicamentos pero ninguno funcionó. Finalmente, encontraron al ganador: trametinib, un medicamento para el melanoma que se vende bajo la marca Mekinist.
Si bien los médicos pueden recetar el mismo medicamento para indicaciones distintas a las aprobadas por la FDA, Hakonarson no está dispuesto a hacerlo. "No queremos arriesgarnos a darles a los niños un medicamento para adultos potencialmente tóxico, incluso si los expertos externos creen que los beneficios potenciales del medicamento superan con creces los riesgos", dijo.
Con la aprobación de la FDA, el equipo del Children's El Hospital de Filadelfia le dio el medicamento Daniel Trametinib.
Ocurrió un milagro.
En dos meses, la respiración de Daniel mejoró. Después de tomar el medicamento durante tres meses, el líquido de sus pulmones disminuyó, ya no necesita oxígeno suplementario y la hinchazón de sus piernas ha desaparecido. Una resonancia magnética mostró que sus vasos linfáticos se habían remodelado a un estado casi normal.
Estadísticamente, esta es la primera vez que un fármaco ha remodelado un sistema de órganos completo.
"Para que un estudio tenga éxito una vez, puede fracasar miles de veces", dijo Thaler, "pero los resultados de la prueba en el pez cebra se pueden utilizar directamente para el diagnóstico y tratamiento clínico, lo cual es simplemente maravilloso". ."
Ahora Daniel, de 14 años, puede jugar baloncesto, andar en bicicleta y ayudar al entrenador con la práctica de fútbol.
¿Es fiable confiar únicamente en los efectos experimentales del pez cebra para tratar una enfermedad?
El estudio realizado por Hakonarson y sus colegas se publicó en la edición del 1 de julio de la revista Nature Medicine.
Algunos investigadores que no participaron dijeron que aplicar tecnología genética a la enfermedad linfática es un argumento convincente y que un recién nacido puede nacer con la enfermedad.
"Creo que este método se puede utilizar clínicamente", dijo V. Reid Sutton, genetista médico del Texas Children's Hospital. "Esto demuestra que deberíamos realizar estas pruebas genéticas para determinar dónde se encuentra esta enfermedad. la vía biológica y tratar de encontrar medicamentos para ello." El Texas Children's Hospital trata a unos 50 niños con anomalías linfáticas cada año.
Sin embargo, otros expertos, que tampoco participaron en el estudio, advirtieron que el éxito de un estudio es indicativo, pero no prueba que la secuenciación del exoma y las terapias dirigidas sean útiles para los pacientes con anomalías linfoides raras.
“Este es el primer artículo que vincula ARAF con malformaciones vasculares, lo que demuestra que la inhibición de MEK puede ser eficaz”. Matt Warman, genetista médico del Boston Children’s Hospital. "Esto es importante porque algunos médicos utilizan actualmente inhibidores de MEK". "Para tratar a pacientes con otras malformaciones vasculares causadas por mutaciones genéticas", dijo Sutton del Texas Children's Hospital. Aboga por ensayos clínicos de medicamentos existentes que sean genéticamente compatibles con pacientes con anomalías linfáticas. En 2018, científicos franceses descubrieron que el fármaco contra el cáncer de mama de Novartis, alpelisib (Piqray), salvó a 19 pacientes con malformaciones vasculares similares a la enfermedad de Danielle.
Referencia:
STAT: El niño se está muriendo. El pez cebra le salvó la vida