¿Qué causa el cáncer de tiroides?
1. El yodo y el cáncer de tiroides
El yodo es un oligoelemento esencial para el cuerpo humano. En general, se cree que la deficiencia de yodo es un bocio endémico, lo que conduce a una reducción de la síntesis de hormona tiroidea y un aumento de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), lo que estimula la hiperplasia e hipertrofia del folículo tiroideo, lo que resulta en bocio, hormonas tiroideas y una mayor incidencia de cáncer de tiroides. Las opiniones no son unánimes, pero la mayoría de los casos son cáncer de tiroides folicular, más que cáncer de tiroides papilar, el tipo patológico más común de cáncer de tiroides. Sin embargo, en áreas endémicas de bocio no endémico, el cáncer papilar de tiroides representa el 85% de los cánceres de tiroides bien diferenciados, y no hay cambios significativos en la incidencia del cáncer papilar de tiroides antes y después de la prevención y el tratamiento con sal yodada. Después de una prevención eficaz con sal yodada, aumentó la incidencia de cáncer papilar de tiroides y aumentó la ingesta de alimentos con alto contenido de yodo. Una dieta rica en yodo puede aumentar la incidencia del cáncer papilar de tiroides.
2. Radiación y cáncer de tiroides
Irradiar la glándula tiroides de ratones experimentales con rayos X puede provocar cáncer de tiroides, deformar el núcleo celular, reducir en gran medida la síntesis de tiroxina y plomo. al cáncer. Por otro lado, la glándula tiroides está dañada y no puede producir hormonas endocrinas, por lo que la gran secreción de hormona estimulante del tiroides (TSH) también favorecerá la cancerización de las células tiroideas.
Muchos hechos clínicos muestran que la aparición de enfermedades de la tiroides está relacionada con el efecto de la radiación. Los niños que reciben radioterapia en el mediastino superior o el cuello debido a un agrandamiento del timo o una hiperplasia del tejido linfoide en la infancia son particularmente susceptibles al cáncer de tiroides, porque las células de los niños y adolescentes proliferan vigorosamente y la radiación es un estímulo adicional que promueve fácilmente la formación de tumores. La posibilidad de desarrollar cáncer de tiroides en adultos después de la radioterapia en el cuello es poco común.
3. Estimulación crónica de la hormona estimulante de la tiroides y cáncer de tiroides.
Los folículos tiroideos están altamente diferenciados y tienen funciones de síntesis de poliyodo y tiroglobulina. La TSH también regula el crecimiento de las células foliculares de la tiroides a través de la vía de transducción de señales mediada por AMPc, lo que puede provocar cáncer de tiroides. El aumento de los niveles séricos de TSH puede inducir bocio nodular. El carcinoma folicular de tiroides puede inducirse tras estimulación con mutágenos y TSH. Los estudios clínicos han demostrado que la terapia de supresión de TSH desempeña un papel importante en el tratamiento posoperatorio del cáncer de tiroides diferenciado, pero aún está por verse si la estimulación de TSH es un factor causante del cáncer de tiroides.
4. El papel de las hormonas sexuales y el cáncer de tiroides
Dado que hay significativamente más mujeres que hombres con cáncer de tiroides bien diferenciado, la relación entre las hormonas sexuales y el cáncer de tiroides siempre ha atraído atención. Clínicamente, al comparar los tamaños de los tumores de cánceres de tiroides bien diferenciados, se encuentra que los tumores en los jóvenes suelen ser más grandes que los de los adultos. Las metástasis en los ganglios linfáticos cervicales o las metástasis a distancia del cáncer de tiroides en los jóvenes ocurren antes que en los adultos. el pronóstico es mejor que en los adultos. También hay mujeres multíparas, pero 10 La tasa de incidencia es significativamente mayor en mujeres después de los 19 años. Es posible que el aumento de la secreción de estrógenos esté relacionado con la aparición de cáncer de tiroides en personas jóvenes. Por lo tanto, algunas personas han estudiado los receptores de hormonas sexuales en el tejido del cáncer de tiroides y han descubierto que existen receptores de hormonas sexuales: el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PR) en el tejido del cáncer de tiroides, y el ER en el tejido del cáncer de tiroides. Sin embargo, el impacto de las hormonas sexuales sobre el cáncer de tiroides no es concluyente.
5. Sustancias tiroideas y cáncer de tiroides
Experimentos con animales han confirmado que el uso prolongado de sustancias bociógenas puede inducir cáncer de tiroides. También puede dificultar la síntesis de hormonas tiroideas y aumentar la TSH. secreción y estimulación Los folículos tiroideos proliferan y pueden producir nuevos organismos tiroideos, con agrandamiento difuso de la tiroides, lo que resulta en tumores tiroideos.
6. Otras enfermedades de la tiroides y cáncer de tiroides
(1) Bocio nodular: la aparición de bocio nodular y cáncer de tiroides siempre se ha tomado en serio y es un factor relacionado en la aparición de Factores de riesgo de cáncer de tiroides. La incidencia de cáncer de tiroides en el bocio nodular puede llegar al 4% al 17%. Sin embargo, la relación entre el bocio nodular y el cáncer de tiroides ha sido controvertida y la relación entre los nódulos benignos y el carcinoma bien diferenciado aún no está clara.
Las razones por las que el cáncer de tiroides y el bocio nodular no están necesariamente relacionados son:
① Comparando los cambios histológicos del bocio nodular y el cáncer de tiroides, el bocio nodular es un cambio patológico de los folículos tiroideos. Se caracteriza por folículos muy expandidos y células de la pared folicular aplanadas. Los folículos expandidos se agregan en nódulos de diferentes tamaños, llenos de una gran cantidad de coloide, y la cápsula fibrosa alrededor de los nódulos está incompleta. Pero el cáncer de tiroides más común no es el cáncer de tiroides folicular sino el cáncer de tiroides papilar.
② Al comparar la edad de aparición del bocio nodular y el cáncer de tiroides, se encontró que la edad de aparición del cáncer de tiroides era significativamente menor que la del bocio nodular, lo que no parece apoyar el desarrollo de la tiroides. Cáncer secundario a bocio nodular.
③ Comparando las tasas de incidencia del bocio nodular y el cáncer de tiroides, la tasa de incidencia del bocio nodular en la población es de 40.000/10.000, mientras que la del cáncer de tiroides es solo de 40/10.000, mucho menor que la incidencia de. cáncer de tiroides en bocio nodular, 4% a 17% la alta incidencia de cáncer de tiroides en bocio nodular está relacionada con los casos que eligen tratamiento quirúrgico, e incluso en algunos casos se ha sospechado clínicamente que padecen enfermedades tiroideas, lesiones malignas y por lo tanto no de carácter general; significado.
Sin embargo, la presencia de cáncer de tiroides en el bocio nodular es un hecho indiscutible. El bocio nodular es una hiperplasia del epitelio folicular en diferentes partes del tiroides causada por la TSH, que puede provocar hiperplasia papilar y angiogénesis. El cáncer papilar de tiroides puede ocurrir en la hiperplasia papilar. Después de alimentar a ratas o ratones con agua potable y alimentos en áreas con deficiencia de yodo, el nivel sérico de TSH aumenta, lo que no solo induce bocio nodular, sino que también causa cáncer de tiroides, incluido el cáncer de tiroides papilar y el cáncer de tiroides folicular. La tasa de cáncer de tiroides llega al 15,6%, lo que es un factor de riesgo para el cáncer de tiroides.
(2) Hiperplasia tiroidea: la relación entre la hiperplasia tiroidea y el cáncer de tiroides aún no está clara. Hay informes de que si el bocio hiperplásico congénito no se trata adecuadamente durante mucho tiempo, eventualmente se producirá cáncer de tiroides. Por lo tanto, es muy importante detectar a tiempo el bocio hiperplásico congénito, administrar terapia de reemplazo de hormona tiroidea y eliminar la estimulación a largo plazo de la TSH.
(3) Adenoma de tiroides: la mayoría de la gente cree que se produce cáncer de tiroides y adenoma de tiroides solitario. Si el cáncer de tiroides es secundario a un adenoma de tiroides, entonces el tipo de cáncer de tiroides debe ser folicular, principalmente de tiroides. cáncer, pero el hecho es que el cáncer papilar de tiroides representa la gran mayoría. Los pacientes con cáncer folicular de tiroides a menudo tienen antecedentes de adenoma antes, pero es muy difícil confirmar la relación entre los dos, incluso con observación histológica. >
(4) Tiroiditis linfocítica crónica de Hashimoto (HT): en los últimos años, cada vez hay más informes de cáncer de tiroides encontrado en HT, con una tasa de incidencia del 4,3% al 24%, con una gran diferencia. Además, dado que la TH no requiere tratamiento quirúrgico, es difícil estimar la incidencia real. La HTA y el cáncer de tiroides pueden ser dos enfermedades no relacionadas, presentes en la glándula tiroides al mismo tiempo y no en la otra. La TH focal también puede ser la respuesta inmune del cuerpo al cáncer de tiroides, lo que lleva a la destrucción de las células foliculares de la tiroides, hipotiroidismo, disminución de la secreción de hormona tiroidea y retroalimentación al aumento de TSH. La TSH continúa estimulando las células foliculares de la tiroides, que proliferan y se vuelven cancerosas. También es posible que la TSH, como factor promotor del cáncer, cause cáncer al tiempo que sobreexpresa los oncogenes tiroideos. Algunos también creen que la HT y el cáncer de tiroides tienen los mismos antecedentes de anomalías autoinmunes;
(5) Hipertiroidismo: debido a los bajos niveles séricos de TSH en pacientes con hipertiroidismo, anteriormente se pensaba que los pacientes con hipertiroidismo no desarrollan cáncer de tiroides, o que la incidencia de cáncer de tiroides en pacientes con hipertiroidismo es lo mismo que en la población general (0,6% ~ 1,6%). La tasa de incidencia del cáncer de tiroides es del 2,5% al 9,6%, mientras que la tasa de incidencia del cáncer de tiroides puede alcanzar el 3,3% al 66%. Sin embargo, para los pacientes con hipertiroidismo que se someten a tratamiento quirúrgico, debido a que sus glándulas tiroides son grandes o ya tienen nódulos tiroideos, la tasa de incidencia real no está clara y la mayoría de ellos son tratados con medicamentos. Por tanto, conviene prestar atención a la situación clínica del hipertiroidismo combinado con cáncer de tiroides y estar más atentos a la existencia de cáncer de tiroides.
El cáncer de tiroides puede ocurrir en el hipertiroidismo causado por diversas causas, incluida la enfermedad de Graves, pero el hipertiroidismo causado por la propia secreción de hormona tiroidea (LATS) del tumor es raro. LATS no es inhibido por la retroalimentación de la hormona tiroidea y estimula los folículos tiroideos. TSAb) es uno de los anticuerpos tshreptor (TRAb) que puede inducir la transformación maligna de las células tiroideas y causar cáncer de tiroides, pero esto aún no se ha confirmado. Sin embargo, sigue siendo controvertido. Ya sea enfermedad de Graves o bocio nodular tóxico, las lesiones tumorales son en su mayoría pequeñas u ocultas, tienen una baja incidencia de metástasis y tienen un buen pronóstico, similar al de los pacientes con cáncer de tiroides no hipertiroideo.
7. Factores familiares y cáncer de tiroides El cáncer de tiroides rara vez se considera un síndrome familiar independiente, pero puede considerarse parte de un síndrome familiar o de una enfermedad hereditaria. Algunas familias tienen tendencia a desarrollar cáncer de tiroides multifocal bien diferenciado.
El cáncer de tiroides y la poliposis colónica familiar (como el síndrome de Gardner), incluida la poliposis adenomatosa de colon con tejido blando, son enfermedades autosómicas dominantes asociadas con fibromatosis y fibrosarcoma. Causada por mutaciones en el gen APC ubicado en el cromosoma 5q21 ~ q22, es una proteína de señalización involucrada en la regulación de la proliferación celular. Bajo la estimulación de la TSH, un pequeño número de personas pueden desarrollar cáncer. Cáncer de tiroides.
(2) Patogénesis
1. Biología molecular El progreso de la investigación en biología molecular muestra que hay una variedad de cambios en la biología molecular durante la transformación de células normales en células tumorales malignas, incluidas las iniciadas. , lo que da como resultado un crecimiento celular que no está controlado por la regulación normal del crecimiento, o células que no responden a la regulación normal y, finalmente, las células se vuelven malignas. El cáncer de tiroides tiene muchos oncogenes anormales y genes supresores de tumores, y la amplificación de genes está activada. Para transformar células normales en células malignas que crecen sin control, deben intervenir otros genes. A menudo se expresan varios genes en células malignas, o las mutaciones y amplificaciones genéticas ocurren simultáneamente. Esta sección analiza los cambios biológicos moleculares en el cáncer de tiroides.
(1)trk, trk, trk) se encuentra en la región Q31 del cromosoma 1 y codifica un receptor de superficie celular para el factor de crecimiento nervioso que es un receptor tirosina quinasa. Por ejemplo, la coactivación con TPP produce el oncogén trk-T1. La expresión del oncogén trk se puede observar en el carcinoma papilar de tiroides.
El gen Met(7q31) tiene 120 kb, incluidos 21 exones separados por 20 intrones, y codifica un receptor transmembrana tirosina quinasa. Met está presente en varios tejidos cancerosos del carcinoma de células renales, pero su expresión en el carcinoma folicular de tiroides es solo del 25%.
El protooncogén Ret se confirmó inicialmente porque puede transformar eficazmente los fibroblastos NIH3T3 cultivados. Es un oncogén de transformación dominante y desempeña un papel en la aparición del cáncer medular de tiroides y el efecto del cáncer papilar de tiroides. Contiene 20 exones, tiene aproximadamente 30 kb de largo y codifica un receptor de tirosina quinasa transmembrana. El gen ret se expresa en la región de unión al ligando extracelular, las células de la cresta neural y el sistema genitourinario. Por lo tanto, el gen ret desempeña un papel importante en el sistema neuroendocrino y en la regulación de la proliferación de las células de la cresta neural.
En 1987, Fusco descubrió que el 25% de los carcinomas papilares de tiroides y sus ganglios linfáticos metastásicos tenían secuencias de transformación, que fueron consideradas nuevos oncogenes y denominaron PTC (carcinoma papilar de tiroides), lo que dio lugar a The ret El gen que codifica un receptor tirosina quinasa se yuxtapone con la secuencia del extremo 5' de uno de muchos genes no relacionados, por lo que se denomina oncogén ret/PTC. A partir de diferentes secuencias yuxtapuestas se han identificado al menos 7 oncogenes ret/PTC, como son el protooncogén ret y el reordenamiento del gen D10S170 (H4) situado en el mismo cromosoma (ret/PTC1), el protooncogén ret y el El reordenamiento del gen D10S170 (H4) ubicado en el mismo cromosoma 17, el reordenamiento del gen RIα (ret/PTC2), el protooncogén ret y el reordenamiento del gen RFG/ELE1 (ret/pt) ubicados en la misma región cromosómica C2, encontraron que las regiones codificantes de. el gen ELE1 y el protooncogén tirosina quinasa ret son idénticos entre sí. Los extremos 5' de otros genes están conectados y las proteínas que codifican muestran actividad de fosforilación y se activan formando dímeros con su ligando fisiológico GDNF.
El gen ret/PTC activa el dímero codificado. La proteína media la activación de la ret quinasa, y el oncogén Ret/PTC también puede transformar células tiroideas cultivadas, lo que indica que las mutaciones en el gen Ret están relacionadas con el inicio de tumores. La expresión del oncogén ret/PTC se encuentra casi exclusivamente en el carcinoma papilar de tiroides. La tasa de expresión positiva de ret/PTC en niños con accidente nuclear de Chernobyl es tan alta como 67% a 87%. y la mayoría de ellos son ret. La diferencia en la incidencia puede reflejar la región. p>
No hay diferencias significativas en las características patológicas entre el carcinoma papilar de tiroides que expresa el oncogén ret/PTC y el carcinoma papilar de tiroides que expresa el oncogén trk. desempeñan una función similar a ret/PTC, mientras que en casos típicos sin ret. En los carcinomas papilares de tiroides con expresión de PTC y TRK, otros receptores tirosina quinasas o sus moléculas de señalización posteriores pueden causar los cambios nucleares correspondientes (neuroma mucoso múltiple). Casi todos los protooncogenes ret tienen mutaciones en el codón 918. En el MTC esporádico, la tasa de mutación del codón 918 del protooncogén ret puede alcanzar del 33% al 67%. No se expresa en el ADN de las células normales y puede ocurrir en el sitio activo catalítico del receptor tirosina quinasa.
Las mutaciones en el codón 918 del protooncogén ret pueden indicar un mal pronóstico.
(2) gen ras: El nombre de gen ras proviene del prefijo de sarcoma de rata, que fue aislado del retrovirus del sarcoma de rata en 1964. Kirstern(K)-ras, ubicado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p), y neuroblastoma (N)-ras, ubicado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p1), constan de 4 exones y 5 intrones respectivamente. Las proteínas codificadas son todas proteínas p21ras de 21 kD, que constan de 188 a 189 residuos de aminoácidos. Están fijadas en la membrana celular, tienen actividad GTPasa y son miembros de la familia de proteínas G. Aunque es una molécula pequeña, se diferencia de la proteína G por tener una estructura trimérica. Cuando las señales de crecimiento se transmiten a las células, p21ras se activa cuando se une a GTP, y la forma de unión de p21ras a GDP se inactiva después de la hidrólisis de GTP.
El oncogén ras cambia en 12 la unión a GTP o actividad GTPasa de la proteína p21, y aísla el oncogén H-ras con activación dominante. El duodécimo codón de H-ras cambió del -GGC-(glicina) normal a -GTC-(valina). El H-ras mutado es exactamente el mismo que el H-ras en el virus del sarcoma de Harveg. Este cambio de aminoácidos afecta la conformación espacial de p21ras y reduce la actividad de la GTPasa 1000 veces. La proteína p21ras está en estado activado unida a GTP, lo que provoca una transformación maligna de las células, por lo que los productos normales se convierten en carcinógenos. Se han encontrado mutaciones en el oncogén ras en una variedad de tumores malignos humanos.
Aún se desconoce el papel de la proteína ras en el proceso de transducción de señales de la proliferación normal de células foliculares del tiroides. Existen mutaciones puntuales en el oncogén ras tanto en adenomas tiroideos benignos como en carcinomas malignos diferenciados o anaplásicos, lo que sugiere que pueden ocurrir mutaciones en el oncogén ras en las primeras etapas de la formación de tumores de células foliculares de tiroides. El ras mutante, junto con otros oncogenes, puede hacer que las células foliculares tiroideas adultas normales cultivadas se transformen, detengan la diferenciación, aumenten la proliferación, reduzcan la absorción de yodo y expresen la peroxidasa tiroidea. Las mutaciones del gen ras están estrechamente asociadas con el cáncer folicular de tiroides. La tasa de mutación del gen ras en tumores de tiroides relacionados con la radiación puede alcanzar el 60%.
(3)gen myc: Los miembros de la familia del gen Myc incluyen c-myc, que es un protooncogén del factor de transcripción nuclear y una proteína de 439 residuos de aminoácidos. Su producto es una proteína de 456 residuos de aminoácidos. , 364 Proteína de tres residuos de aminoácidos que es un regulador de la transcripción nuclear. La estructura de la proteína Myc se puede dividir en región de activación de la transcripción, región de unión al ADN no específica, secuencia objetivo nuclear y región básica. Las regiones hélice-bucle-hélice y cremallera de leucina, la región básica que sigue a la hélice-bucle-hélice, pueden unirse a secuencias especiales de ADN cromosómico, regular el proceso de transcripción y regular el crecimiento celular. La translocación del gen cromosómico del gen myc está presente. en los tumores ocurre en el cuerpo. También es un gen regulable que está regulado por una variedad de sustancias y puede hacer que las células proliferen indefinidamente y promuevan la división celular. El gen c-myc también participa en la apoptosis.
Se pueden encontrar niveles elevados de c-mycmRNA tanto en el cáncer de tiroides diferenciado como en el cáncer de tiroides anaplásico, que son de 3 a 11 veces más altos que en el tejido tiroideo normal. El bloqueo de la síntesis de la proteína c-myc con oligonucleótidos antisentido específicos de c-myc también puede reducir significativamente la tasa de crecimiento de las células de adenocarcinoma.
(4) Receptor de TSH y gen gsp: Las células foliculares tiroideas bien diferenciadas contienen poliyodo, TSH-membrana folicular tiroidea, receptor de TSH-proteína G-AMPc, que produce una reacción en cascada para su regulación. Hay al menos 20 isoformas de proteínas G y la subunidad alfa de la arrestina (proteínas Gαi) reduce el AMPc.
Se han encontrado mutaciones en el gen del receptor de TSH o mutaciones en el gen gsp en bocios benignos y malignos. La mutación del gen del receptor de TSH o la mutación del gen gsp está estrechamente relacionada con el adenoma de hipertiroidismo, lo que produce un efecto similar a la TSH en las células foliculares de la tiroides, la mutación del codón 201 del gen Gαs, CGT → TGT (cisteína), lo que reduce la actividad de la enzima GTP endógena. El aumento de la actividad de la adenil ciclasa corresponde a la estimulación crónica de la TSH. Los genes del receptor de TSH mutados o los genes gsp no causan tumores por sí solos. La estimulación patológica producida por las mutaciones puede inhibir la regulación de la proliferación celular normal, pero necesita trabajar junto con otras mutaciones genéticas, especialmente los cánceres de tiroides diferenciados con alta actividad de adenosina ciclasa alcalina, como el cáncer de tiroides combinado con hipertiroidismo.
Es necesario explorar más a fondo el papel del receptor de TSH mutante y del gen gsp en el cáncer de tiroides.
(5) Gen RB: El gen RB es un gen supresor de tumores y es un gen de susceptibilidad al retinoblastoma. Está ubicado en la región 13q14 del cromosoma 65438. * *Hay 27 exones y 26 intrones, y la longitud del ADN es de aproximadamente 200 kb. Este gen codifica un producto proteico fosforilado, la proteína Rb, con un peso molecular de aproximadamente 1.658. Inhibe la proliferación celular excesiva. La proteína RB no está fosforilada. Una vez que las células entran en la fase de proliferación (fase G2, S, M), la proteína RB existe principalmente en forma fosforilada, lo que inhibe la proliferación celular. La principal forma de anomalía del gen Rb es la deleción y la proteína Rb mutada pierde su coordinación homonuclear.
En el carcinoma papilar de tiroides y el carcinoma folicular, la tasa de incidencia de anomalías como la deleción o mutación del gen RB puede alcanzar el 54 %, mientras que en el cáncer de tiroides anaplásico, la tasa de incidencia de la deleción o mutación del gen RB y otras anomalías puede llegar hasta el 54% 60%, alrededor de 4 a 5 veces.
(6) Gen p53: El gen p53 es uno de los genes supresores de tumores más importantes. La incidencia de mutaciones puntuales de p53 es alta en el cáncer de tiroides anaplásico. Ahora se cree que la proteína p53 que causa la formación de tumores o la transformación celular es el producto de la mutación del gen p53, que elimina la función de la p53 normal de tipo salvaje. La proteína p53 mutante desempeña un papel importante en la formación de tumores y tiene aproximadamente 20 kb. de longitud. Consta de 11 exones y 10 intrones y se transcribe en ARNm de 2,5 kb. El producto codificado es nucleofosmina p53 con un peso molecular de 53 kD y su extremo C es una región básica de los residuos de aminoácidos 319 a 393. La proteína p53 normal se hidroliza fácilmente en las células y tiene una vida media de 20 minutos. La vida media de la proteína p53 mutante oscila entre 1,4 y 7 horas. Su función biológica es un punto de control del daño del ADN G1, implicado en la regulación del crecimiento celular, el seguimiento y el mantenimiento de la integridad del genoma celular. Si el ADN se daña, la proteína p53 se acumula, provocando que el ciclo celular se detenga en la fase G1 tardía y no pueda entrar en la fase S, evitando así la replicación del ADN dañado. Al mismo tiempo, si hay tiempo suficiente para reparar el ADN dañado, p53 puede provocar el suicidio celular mediante muerte celular programada o apoptosis, eliminando las células dañadas y previniendo las células con mutaciones oncogénicas. Cuando las células se exponen a carcinógenos en el entorno externo, el daño del ADN no se puede reparar, lo que acelera la inestabilidad genética, la acumulación y reordenamiento de mutaciones y promueve la transformación de las células en células cancerosas, con una diferencia de 175.
En el cáncer de tiroides, los principales cambios en el gen p53 son mutaciones puntuales, y la incidencia de anomalías del gen p53 puede alcanzar el 25%, mientras que la incidencia de cambios en el gen p53 en el cáncer de tiroides anaplásico puede alcanzar el 86%.
(7) Gen p16: El gen p16, también conocido como gen supresor de tumores múltiples 1 (MTS1), está situado en el cromosoma 9, 9p21, y consta de 2 intrones y 3 exones. La proteína (p16) con un peso molecular de 16 kD se encuentra en el núcleo y es una de las enzimas clave que actúa en el ciclo de división celular. Participa directamente en la regulación del ciclo celular, regula negativamente la proliferación y división celular, inhibe el crecimiento y la división celular, previene el cáncer, inhibe la actividad catalítica de CDK4, inhibiendo así que las células entren en la fase S desde G1.
Se descubrió que existe una deleción del gen p16 en líneas celulares de cáncer de tiroides. La expresión de la proteína p16 en el tejido canceroso de tiroides es significativamente menor que en los tumores de tiroides, y la expresión de la proteína p16 disminuye. Con el aumento de la malignidad del cáncer de tiroides, se sugiere que la proteína p16 se pueda utilizar como indicador de referencia para juzgar el pronóstico del cáncer de tiroides, pero la eliminación del gen p16 en el cáncer de tiroides no.
Gen (8)nm23: infiltración tumoral, incluido el desprendimiento de células tumorales del tumor primario y su entrada a la matriz extracelular. La metástasis tumoral está relacionada con la activación de genes de metástasis o la inactivación de genes supresores de metástasis, y es el resultado de los efectos combinados de múltiples genes relacionados con metástasis y genes relacionados con metástasis. La expresión del gen nm23 se reduce en tumores de alta metástasis, y la intensidad de expresión en líneas celulares de baja metástasis es 10 veces mayor que la de las líneas celulares de alta metástasis, lo que indica que el producto codificado por nm23 tiene la función de inhibir la metástasis tumoral.
Hay dos genes nm23 en el genoma humano, nm23-H1 y nm23-H2, ubicados en 17q21.3, que codifican una proteína de 17 kD compuesta por 152 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos de la proteína nm23 es altamente homóloga a la de la nucleósido difosfato quinasa (NDDK).
La homología de nm23-H1 es del 89%, mientras que la homología de nm23-H2 es del 97%. El NDPK está muy extendido. Transfiere el grupo fosfato de 5'NTP a 5'NDP para activar proteínas y participa en la polimerización de microtúbulos funcionales y la transducción de señales mediada por proteína G. Por un lado, puede causar una polimerización anormal de los microtúbulos, lo que lleva a anomalías del huso durante la meiosis, lo que puede conducir a la formación de aneuploidías cromosómicas en las células cancerosas y promover la aparición de tumores. Por otro lado, puede provocar el movimiento celular al afectar el citoesqueleto, participando así en los procesos de invasión, metástasis y desarrollo, y está regulado por dos sistemas reguladores independientes. Entre ellos, el nivel de ARNm de nm23-H1 está más estrechamente relacionado. a la metástasis de las células cancerosas. Actualmente se cree que, aunque nm23 no es necesariamente un estimulador transcripcional de myc, es al menos un gen regulador importante de myc y puede inducir la expresión de myc y se pierde nm23-H1.
Se ha descubierto que la intensidad de la tinción inmunohistoquímica de nm23-H1 no está relacionada con el cáncer de tiroides papilar, pero la actividad inmune de nm23-H1 afecta significativamente la metástasis a distancia y la curva de supervivencia de los pacientes con cáncer de tiroides folicular. Por tanto, nm23-H1 puede utilizarse como factor pronóstico en el cáncer folicular de tiroides.
(9) Gen Fas/FasL: El gen Fas/FasL es un gen relacionado con la apoptosis y miembro de la superfamilia de receptores de TNF. El TNF es una citocina producida principalmente por macrófagos activados, tiene citotoxicidad y consta de cuatro partes: péptido señal, FasL) es una proteína de 40 kD. La combinación de FasL y Fas puede iniciar señales de muerte, lo que lleva a la apoptosis, que es una estructura simétrica tridimensional perpendicular a la membrana celular.
Fas y FasL se expresan en todos los subtipos de cáncer de tiroides, y son significativamente mayores que los del adenoma de tiroides y el bocio nodular. Por lo tanto, la expresión de los genes Fas y FasL puede estar relacionada con la aparición y el desarrollo de. cáncer de tiroides.
(10) gen bcl-2: El gen bcl-2 es opuesto a la familia TNF y puede impedir que las células entren en el proceso de apoptosis. Se ha descubierto que muchas proteínas pertenecen a la familia Bcl-2 y se pueden dividir en dos categorías principales. Una es la familia antiapoptótica bcl-2, que incluye principalmente bcl-2 y principalmente Bax.
La expresión de la proteína Bcl-2 puede estar relacionada con la aparición de tumores de tiroides. Bcl-2 se expresa en niveles elevados en tumores de tiroides tanto benignos como malignos, pero rara vez se expresa en tejidos normales. A medida que avanza el estadio clínico y el grado de invasión del cáncer de tiroides, la tasa positiva de bcl-2 disminuye significativamente y la tasa positiva de cáncer anaplásico es significativamente menor que la del cáncer diferenciado.
(11) Factores de angiogénesis: El crecimiento tumoral se puede dividir en una etapa de crecimiento lento sin vasos sanguíneos y una etapa de proliferación rápida con vasos sanguíneos. La angiogénesis es un vínculo clave en la promoción del crecimiento tumoral, y la invasión y metástasis del tumor son un proceso complejo de varias etapas. La angiogénesis juega un papel importante en el proceso de múltiples pasos de invasión y metástasis tumoral, como la proliferación de tumores primarios, la proliferación de tumores metastásicos, etc.
El proceso de angiogénesis implica una serie de cambios morfológicos y bioquímicos que están relacionados con la regulación entre factores angiogénicos e inhibidores de la angiogénesis. Existen al menos 15 tipos de inhibidores de la angiogénesis. Los factores angiogénicos incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VPF/VEGF).
El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) es un mitógeno y quimiocina que tiene un fuerte efecto sobre las células endoteliales vasculares. El nivel de bFGF en la sangre de pacientes con cáncer se puede mantener en un nivel alto y está relacionado con la malignidad del cáncer de tiroides. La expresión de bFGF es poco común en el cáncer de tiroides.
(12) Metaloproteinasas de matriz y FAK: En el proceso de infiltración y metástasis de células tumorales, la degradación de la matriz extracelular (MEC) juega un papel importante. Las MMP son un grupo de endopeptidasas dependientes de iones de zinc, entre las cuales la MMP-2 degrada selectivamente el colágeno tipo IV, un componente de la matriz intercelular y un componente importante de la membrana basal. FAK) es una enzima clave en el proceso de transducción de señales mediado por integrinas. Puede inducir la expresión de genes MMP y puede desempeñar un papel en la promoción de la adhesión celular y la inhibición del crecimiento de células ancladas en células normales. La sobreexpresión de FAK puede permitir que las células trasciendan esta inhibición del crecimiento, lo que hace que las células cancerosas pierdan la inhibición del crecimiento y continúen proliferando.
La expresión de MMP-2 y FAK puede estar relacionada con el carcinoma papilar de tiroides. La tasa de expresión positiva y la intensidad de MMP-2 y FAK en el carcinoma papilar de tiroides fueron significativamente mayores que las de los tejidos adyacentes.
(13) Cotransportador de sodio/yodo: El cotransportador de sodio/yodo (NIS) es una glicoproteína transmembrana. La proteína NIS está compuesta por 643 aminoácidos y tiene un peso molecular de 70 ~ 90 kDa. Posteriormente, NIS se clonó con éxito en glándulas tiroides humanas, como las glándulas salivales, y la proteína NIS promovió el transporte de yodo a las células tiroideas. La expresión de la proteína NIS en el tejido tiroideo de la enfermedad de Graves aumenta, y la TSH aumenta la expresión de la proteína NIS en las células tiroideas, con un 61,6% expresando la proteína NIS, mientras que el cáncer indiferenciado no tiene expresión de la proteína NIS, lo que indica que la expresión de NIS es inversamente proporcional a la grado de diferenciación del cáncer de tiroides y ocurre en niños y adolescentes con cáncer de tiroides de tipo diferenciado. Cuando NIS se expresa altamente, la tasa de recurrencia del tumor es baja y se puede inducir que el tejido canceroso de tiroides exprese NIS, que puede tratarse mediante irradiación interna con yodo radiactivo.
(14) Pax8-PPAR γ 1: Pax es un gen homeobox emparejado que pertenece a los genes homeobox de los vertebrados. En la actualidad, se han seleccionado y aislado con éxito nueve genes Pax de ratón (Paxl-9) diferentes, y las proteínas homeobox que codifican están estrechamente relacionadas con el desarrollo del sistema nervioso. El receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ1), como subtipo de factor de transcripción del receptor nuclear, tiene varias funciones reguladoras, como regular la producción de citoquinas y promover el crecimiento de células epiteliales. El carcinoma folicular de tiroides tiene una translocación cromosómica en la que el dominio de unión al ADN del gen Pax8 y el dominio funcional A-F del gen PPARγ1 se fusionan entre sí, codificando la oncoproteína de fusión Pax8-PPARγ1. Se cree que la detección del ARNm de PPARγ1 o de la proteína PPARγ1 es útil en el diagnóstico del cáncer folicular de tiroides. Puede reducir la necesidad de extirpar tumores benignos de tiroides para eliminar lesiones malignas. Aunque la tasa de detección de la proteína PPARγ1 en el cáncer folicular de tiroides es del 35% al 63%, la tasa de detección en tumores foliculares de tiroides también es del 55%. Por lo tanto, la importancia de Pax8-PPARγ1 en el diagnóstico del carcinoma folicular de tiroides necesita mayor confirmación.
(15) Telomerasa: Las células humanas normales tienen telómeros en los extremos de sus cromosomas. Con cada replicación cromosómica, la longitud de los telómeros se acorta hasta cierto punto y las células dejan de dividirse y mueren. Los telómeros acortados pueden repararse, complementar la pérdida de telómeros causada por la replicación cromosómica, mantener la integridad de los telómeros y prolongar la vida celular.
La telomerasa en los organismos no sólo puede proteger los telómeros cromosómicos, sino que también está estrechamente relacionada con el cáncer. La incidencia de telomerasa es mayor en los carcinomas foliculares y anaplásicos que en los carcinomas papilares de tiroides. El análisis de la actividad de la telomerasa para distinguir nódulos tiroideos benignos y malignos tiene un valor limitado en el diagnóstico auxiliar del cáncer de tiroides. Se ha descubierto que la expresión de la transcriptasa inversa de la telomerasa (transcriptasa inversa de la telomerasa humana, hTERT) está asociada con el cáncer de tiroides. Existe una correlación positiva entre la malignidad del cáncer y el grado de infiltración. La detección preoperatoria de la expresión de hTERT por parte de FNAC es de valor auxiliar en el diagnóstico del cáncer de tiroides y ayuda en la selección del tratamiento quirúrgico. En resumen, las mutaciones en los genes ret o ras pueden ser útiles. Provoca cambios tempranos en las células epiteliales foliculares de la tiroides para desarrollar carcinoma papilar o carcinoma folicular. Las anomalías en uno o más eslabones en el mecanismo de control del ciclo de proliferación celular pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de. Los tumores y la aparición de mutaciones de p53 están relacionados con el cáncer diferenciado. La transformación en carcinoma anaplásico está estrechamente relacionada (como se muestra en la Figura 1), y aún no se ha dilucidado cómo interactúa ret.
2. De acuerdo a las características histopatológicas del cáncer de tiroides, generalmente se divide en cuatro tipos.
(1) Carcinoma papilar: Es un tumor maligno que se origina en el parénquima tiroideo, representa del 50% al 89%, alcanzando una proporción del 50% al 89%. alcanza su punto máximo alrededor de los 20 o 30 años, y algunos pueden reaparecer en años posteriores. Nódulos múltiples o bilaterales, textura dura, bordes irregulares, poca movilidad, sin molestias evidentes, incluso más de 10 años, el diámetro pequeño puede ser inferior a 1 cm. relativamente duro y, a veces, inaccesible debido a la metástasis en los ganglios linfáticos cervicales. El diagnóstico de cáncer de tiroides incluso se confirma mediante una biopsia patológica durante la autopsia. Debido al largo curso de la enfermedad, a menudo es difícil de tragar debido a los cambios quísticos. Puede diagnosticarse erróneamente fácilmente como un quiste y es fácil invadir los vasos linfáticos en la etapa inicial. Es más común, especialmente en las etapas avanzadas, la punción y la biopsia de los ganglios linfáticos son útiles para el diagnóstico. Al microscopio, el tejido tumoral está compuesto principalmente por nódulos papilares, con un tamaño de grado 3. Arriba, hay capas únicas o múltiples de células cancerosas cúbicas, distribuidas uniformemente en un patrón de vidrio esmerilado, que es característico de este tipo (Figura 2).
(2) Adenocarcinoma folicular: se refiere a un cáncer de diferenciación folicular pero sin estructuras papilares.
Su grado de malignidad es mayor que el del cáncer papilar y representa alrededor del 20% de los cánceres de tiroides, solo superado por el cáncer papilar, especialmente en mujeres mayores de 40 años. Es en su mayoría sólido y puede sufrir degeneración, incluido el sangrado, y a menudo es. asociado con filtración benigna es similar y difícil de distinguir, incluso si se toman secciones patológicas congeladas. También es de difícil diagnóstico y es diverso, parecido al tejido tiroideo normal, o poco diferenciado, carente de folículos y coloides, con infiltración capsular y vascular. Si predominan los eosinófilos, se puede diagnosticar como adenocarcinoma eosinofílico, que es un carcinoma de células claras que se infiltra fácilmente en los alrededores y es moderadamente maligno. La principal vía de metástasis es la metástasis hematógena a los pulmones y los huesos.
(3) Carcinoma medular: Se origina a partir de células C del tiroides (células paracapilares) y es un tumor maligno moderado, representando aproximadamente el 1%.