Ensayos clínicos de tabletas de estrógeno conjugado
La Women's Health Initiative (WHI) inscribió a aproximadamente 27.000 mujeres posmenopáusicas, en su mayoría sanas, en dos estudios de subgrupos para evaluar los estrógenos conjugados (ECE) en comparación con el placebo. Riesgos y beneficios del acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg por día) solo o. en combinación con acetato de medroxiprogesterona (MPA) (0,625 mg/2,5 mg por día). El criterio de valoración principal fue la incidencia de enfermedad coronaria (CHD). Como el infarto de miocardio (IM) no mortal, el infarto de miocardio silencioso y la muerte por enfermedad coronaria. El criterio de valoración principal de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. Este subestudio no evaluó el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre los síntomas de la menopausia. El grupo de estrógeno solo se retiró porque se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y porque no se pensó que se obtendría más información sobre los riesgos y beneficios del estrógeno solo en el criterio de valoración principal preespecificado. El grupo de estrógeno solo del estudio*** incluyó a 10.739 mujeres (de 50 a 79 años, media 63 años: 75,3% blancas, 15,1% negras, 6,1% hispanas, 3,6% otras), con un seguimiento promedio de 6,8 años. Ver Tabla 1. En el grupo WHI de estrógeno solo, no hubo ningún efecto global significativo sobre el riesgo relativo de enfermedad coronaria (RR 0,95; intervalo de confianza nominal [ICn] del 95 %: 0,79-1,16). Al principio del seguimiento se informó un ligero aumento en el riesgo relativo de enfermedad coronaria, que desapareció con el tiempo. No se informó ningún efecto significativo sobre el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo (RR 0,80, nCI del 95 % 0,62-1,04) o cáncer colorrectal (RR 1,08, nCI del 95 % 0,75-1,55). El uso de estrógenos se asoció con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular (RR 1,37, nCI del 95%, 1,09-1,73) y trombosis venosa profunda (TVP) (RR 1,47, nCI del 95% 1,06-2,06), riesgo relativo de EP (RR 1,37 , nCI del 95%, 0,90-2,07) no aumentó significativamente. Se informaron riesgos significativamente menores de fractura de cadera (RR 0,61, IC95% 0,41-0,91), fractura vertebral (RR 0,62, IC95% 0,42-0,93) y fracturas totales (RR 0,70, IC95% 0,63-0,79) con el uso. de estrógenos. El estrógeno solo no informó un efecto significativo sobre la muerte por otras causas (RR 1,08, nCI del 95% 0,88-1,32) o sobre el riesgo de mortalidad general (RR 1,04, nCI del 95% 0,88-1,22). No existen intervalos de confianza corregidos para múltiples observaciones y múltiples comparaciones. a Intervalos de confianza nominales no corregidos para múltiples observaciones y múltiples comparaciones. b Los resultados se basan en datos confirmados centralmente después de un seguimiento promedio de 7,1 años. c Los resultados se basan en datos después de un seguimiento promedio de 6,8 años. d Excluye todas las muertes causadas por cáncer de mama, colon o colorrectal, enfermedad coronaria definitiva/probable, EP o enfermedad cerebrovascular. Después de un seguimiento medio de 7,1 años, no se informaron eventos finales confirmados de enfermedad coronaria en el subgrupo de estrógeno solo. Las mujeres que tomaron ECE solo tuvieron menos eventos graves de enfermedad coronaria (infarto de miocardio no fatal, infarto de miocardio silencioso y muerte por enfermedad coronaria) que aquellas. tomando placebo), hay una diferencia general. El estudio del grupo de estrógeno más progestina también se interrumpió prematuramente. Tras un seguimiento medio de 5,2 años de tratamiento, el mayor riesgo de cáncer de mama y eventos cardiovasculares superó los beneficios específicos (como la reducción del cáncer colorrectal y las fracturas de cadera) en ese momento, según un principio de interrupción preespecificado. El subestudio de estrógeno más progestina de WHI incluyó a 16.608 mujeres (de 50 a 79 años, media 63 años; 83,9 % blancas, 6,8 % negras, 5,4 % hispanas, 3,9 % otras) con un seguimiento medio de 5,6 años, los resultados se muestran en Tabla 2. Estos resultados reflejan datos confirmados centralmente después de un seguimiento promedio de 5,6 años. En el estudio del grupo WHI de estrógeno más progestina, el mayor riesgo de enfermedad coronaria se asoció con la terapia hormonal combinada (RR 1,24, IC del 95 %: 1,00-1,54). Este mayor riesgo fue mayor en el primer año del estudio (RR 1,81, nCI del 95%: 1,09-3,01).
El riesgo de cáncer de mama invasivo aumentó en mujeres que recibían terapia hormonal combinada (RR 1,24; IC del 95%: 1,01-1,54). Este estudio de subgrupo también informó riesgos relativos significativamente mayores para todos los accidentes cerebrovasculares (RR 1,31, 95 % nCI 1,02-1,68), accidente cerebrovascular isquémico (RR 1,44, 95 % nCI 1,09-1,90) y TVP (RR 1,95, 95 % nCI 1,43-2,67 ) y PE (RR 2,13; IC del 95%: 1,45-3,11). Después de 3 años, se encontró que el estrógeno más progestina aumentaba la densidad mineral ósea en comparación con el placebo (3,7% frente a 0,14%, P <0,01). Se asociaron reducciones significativas del riesgo relativo con el uso de estrógeno más progestágeno para la fractura de cadera (RR 0,67; IC del 95%: 0,47-0,96), fractura vertebral (RR 0,65; IC del 95%: 0,46-0,92) y fractura de antebrazo/muñeca (RR: 0,71; IC del 95%: 0,46 a 0,92). 95% nCI 0,59-0,85) y todas las fracturas (RR 0,76, 95% nCI 0,69-0,83). El estrógeno más progestina se asoció con una reducción significativa del riesgo de cáncer colorrectal invasivo (RR 0,56, nCI del 95 %: 0,38-0,81), aunque el cáncer colorrectal se diagnosticó en una etapa más avanzada en usuarias de hormonas combinadas. Análisis adicionales no mostraron diferencias significativas en el riesgo relativo de cáncer de endometrio (RR 0,81, nCI 95% 0,48-1,36) o cáncer de cuello uterino (RR 1,44, nCI 95% 0,47-4,42) entre el reemplazo hormonal combinado y el placebo. Después de un seguimiento medio de 5,2 años, el subgrupo de estrógeno más progestina no informó ningún efecto significativo sobre la muerte por otras causas (RR 0,92, 95 % nCI 0,74-1,14) o el riesgo de mortalidad general (RR 0,98, 95 % nCI 0,82-1,18) . Intervalos de confianza no corregidos para múltiples observaciones y múltiples comparaciones. a Los resultados se basan en datos confirmados centralmente. Los datos de mortalidad no son confirmatorios; sin embargo, no hubo diferencias en la muerte por todas las causas entre los grupos a los 5,2 años de seguimiento (RR 0,98, nCI del 95%: 0,82-1,18). b Los intervalos de confianza nominales no están corregidos para múltiples observaciones y comparaciones. c Incluye cáncer de mama metastásico y no metastásico (excepto cáncer de mama in situ) Estudio de memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHIMS), un estudio afiliado a WHI, una cohorte de 4532 mujeres de 65 a 79 años aleatorizadas Asignadas a CEE más MPA (0,625 mg/2,5 mg al día) o placebo. La segunda cohorte de WHIMS estuvo compuesta por 2947 mujeres histerectomizadas de entre 65 y 79 años que fueron asignadas al azar para recibir CEE (0,625 mg al día) o placebo. Después de un seguimiento medio de 4 años, el riesgo relativo de probabilidad informada de demencia fue de 2,05 (IC del 95 %: 1,21-3,48) en el grupo de estrógeno más progestina en comparación con el placebo. En el grupo que recibió estrógeno solo, después de un seguimiento medio de 5,2 años, el riesgo relativo de probabilidad informada de demencia fue de 1,49 (IC del 95 %: 0,83-2,66) en comparación con el placebo. Cuando los datos de los dos grupos se combinaron según lo previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general de probabilidad informada de demencia fue de 1,76 (IC del 95 %: 1,19-2,60). Debido a que el estudio se realizó entre mujeres de 65 a 79 años, no está claro si estos resultados se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes. (Ver Precauciones - Advertencias, Demencia) Efectos sobre los síntomas vasomotores En el primer año del estudio Salud y osteoporosis, progesterona y estrógeno (HOPE), se dividió aleatoriamente a un total de 2805 mujeres posmenopáusicas (edad media 53,3, ±4,9 años) en ocho grupos de tratamiento y recibieron placebo o estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona o estrógenos conjugados solos.
La eficacia sobre los síntomas vasomotores se evaluó durante las primeras 12 semanas de tratamiento en un subgrupo de mujeres sintomáticas (n = 241) que tenían al menos 7 sofocos de moderados a severos por día o 10 veces por día antes de la aleatorización. sofocos de moderados a severos por semana. En las semanas 4 y 12, Premarin (comprimidos de 0,3 mg y 0,625 mg) fue estadísticamente más eficaz que el placebo para aliviar la frecuencia y el alcance de los síntomas vasomotores de moderados a graves. La Tabla 3 enumera el número medio ajustado de sofocos durante las primeras 12 semanas para los grupos de tratamiento de Premarin 0,3 mg y 0,625 mg y el grupo de tratamiento con placebo. Tabla 3. Tabulación resumida del número de sofocos por día: media y comparación de los grupos de tratamiento activo y placebo: Los pacientes tuvieron al menos 7 sofocos por día o al menos 50 sofocos de moderados a graves por semana al inicio del estudio, transferidos (LOCF) Nota: CE es estrógeno conjugado a: el análisis de covarianza se realizó con el tratamiento como factor influyente y el valor inicial como covariable. Efectos sobre la atrofia vulvar y vaginal Índice de maduración vaginal en todos los grupos de tratamiento (estrógeno conjugado solo y combinación de estrógeno conjugado/acetato de medroxiprogesterona) en comparación con placebo en las semanas 6 y 13. Hubo diferencias estadísticamente significativas (P<0,001). Efectos sobre la densidad ósea El estudio HOPE El estudio HOPE es un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo/activo, en mujeres posmenopáusicas sanas con útero intacto. Los sujetos (edad promedio 53,3 ± 4,9 años) tenían una edad posmenopáusica promedio de 2,3 ± 0,9 años y tomaban una tableta de calcio (Calci) que contenía 600 mg de calcio todos los días. Los sujetos no tomaron suplementos de vitamina D. Recibieron Premarin 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg o placebo. La prevención de la pérdida ósea se evaluó midiendo la densidad mineral ósea (8MD), principalmente en la columna lumbar (L2 a L4) desde la vista anteroposterior. En segundo lugar se debe detectar la DMO de todo el cuerpo, analizándose también la DMO del cuello femoral y del trocánter. Se utilizaron osteocalcina sérica, calcio urinario y N-telopéptido como indicadores del recambio óseo (BTM) en los ciclos 6, 13, 19 y 26. En los sujetos con intención de tratar, todos los grupos de tratamiento activo tuvieron diferencias significativas en comparación con el placebo para los cuatro criterios de valoración de la DMO en los ciclos 6, 13, 19 y 26. En la evaluación final del tratamiento (ciclo 26 para los que completaron y la última evaluación disponible para los abandonos tempranos), el aumento porcentual medio en la medida de eficacia primaria (L2-L4BMD) fue del 2,46 % en el grupo de 0,625 mg y del 2,46 % en el grupo de 0,45 mg. 2,26%, el grupo de 0,3 mg fue 1,13%. En la evaluación final, el grupo de placebo tuvo una disminución porcentual promedio desde el inicio del 2,45%. Estos resultados indican que Premarin en dosis bajas es eficaz para aumentar la BMO de L2 a L4 en comparación con el placebo, lo que respalda la eficacia de las dosis bajas. El análisis de los otros tres criterios de valoración de la DMO mostró que, en relación con el valor inicial, el cambio porcentual medio en el trocánter femoral fue mayor que el cambio en L2-L4, mientras que el cambio porcentual medio en el cuello y el cuerpo femoral fue menor que el cambio en L2-L4. L4. Las diferencias significativas entre los grupos indicaron que cada dosis del tratamiento con Premarin fue más eficaz que el placebo en los otros tres criterios de valoración de la DMO. En la DMO en el cuello femoral y en todo el cuerpo, el grupo de fármaco activo mostró un aumento porcentual medio, mientras que el grupo de placebo mostró una disminución porcentual media. En el trocánter, el aumento porcentual medio en cada grupo de dosis de Premarin fue significativamente mayor que el pequeño aumento en el grupo de placebo. El cambio porcentual desde el inicio en la evaluación final se muestra en la Tabla 4. Tabla 4. Cambio porcentual en la densidad mineral ósea (DMO) entre los grupos de tratamiento activo y placebo en la población por intención de tratar, transferido (LOCF) a: Diferenciación por dosis (mg) de Premarin o placebo Figura 1 Se muestra el porcentaje acumulado de sujetos cuyo cambio desde el inicio fue igual o mayor que el valor del eje x. Figura 1. El porcentaje acumulado de sujetos cuyos cambios en la DMO vertebral desde el inicio alcanzaron o excedieron el valor establecido en los grupos de Premarin y placebo. El cambio porcentual promedio de la DMO de L2 a L4 desde el inicio en mujeres de cada grupo de tratamiento que completaron el estudio de densidad ósea y el estándar. La línea de error se muestra en la Figura 2. Hubo diferencias significativas entre cada grupo de dosis de Premarin y el grupo de placebo en los ciclos 6, 13, 19 y 26. Figura 2. Para los sujetos que completaron el tratamiento con Premarin y placebo, el cambio porcentual medio ajustado (SE) en la DMO vertebral desde el inicio por ciclo en los ciclos 6, 13, 19 y 26, en comparación con el placebo. En comparación, los marcadores de recambio óseo osteocalcina sérica y urinaria. El N-telopéptido se redujo significativamente en todas las dosis de los grupos de tratamiento con Premarin (p <0,001).
Las disminuciones medias desde el inicio en la osteocalcina y el N-telopéptido urinario fueron mayores en el grupo de Premarin que en el grupo de placebo. Las diferencias significativas en el calcio urinario fueron raras en comparación con el placebo.