Métodos de detección de dianas genéticas ALK en el tratamiento personalizado del cáncer

En los últimos años, con el desarrollo de la tecnología de biología molecular y una mayor comprensión de la patogénesis a nivel celular y molecular, el progreso de la terapia dirigida a tumores ha entrado en una nueva era. Estos campos se han desarrollado rápidamente y han logrado buenos resultados clínicos. Según el objetivo y las propiedades del fármaco, los principales fármacos para la terapia molecular dirigida se pueden dividir en las siguientes categorías:

1. Bloqueadores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) dirigidos, como la gefitina (Iressa). ; Erlotinib, Tarceva);

2. Inhibidores del receptor de tirosina quinasa, como crizotinib? (¿Crizotinib, Xalkori? Las moléculas objetivo incluyen ALK, el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR, c-Met) y RON. La translocación puede promover que el gen ALK provoque la expresión de proteínas de fusión oncogénicas. La formación de proteínas de fusión de ALK puede conducir a la activación y alteración de la expresión y señalización genética, promoviendo así la proliferación y supervivencia de células tumorales que expresan estas proteínas. Crizotinib? Tiene un efecto inhibidor dependiente de la concentración sobre la fosforilación de ALK y c-Met en líneas de células tumorales con xenoinjerto que expresan EML4-ALK. o la proteína de fusión NPM-ALK o c-Met tienen actividad antitumoral

3. Anticuerpos monoclonales dirigidos a ciertos marcadores celulares específicos, como cetol, anticuerpos monoclonales anti-HER-2, como. como Herceptin

4. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL, como imatinib y Dasa Tinib;

5. Inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, como bevacizumab (Avastin); /p>

6. Anticuerpos monoclonales anti-CD20, como Rituximab Ximab;

7.Inhibidor de la quinasa IgFR-1, como NVP-AEW 541;

>8.Inhibidor de la quinasa MTOR, como CCI-779;

p>

9 Inhibidores del proteasoma de ubiquitina, como bortezomib;;

10. inhibidores de quinasa e inhibidores de histona desacetilasa (HDAC).

Estudios clínicos

Estudio 1001 (crizotinib? Tasa de respuesta objetiva del 61%)

Al analizar los datos bloqueados desde A8081001 hasta septiembre de 2010, se evaluaron 119 pacientes ALK positivos. con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico. Su ciclo de tratamiento promedio es de 32 semanas. Según la evaluación de los investigadores, 2 casos tuvieron remisión completa, 69 casos tuvieron remisión parcial y la tasa de respuesta objetiva fue del 61% (IC del 95%: 52%, 70%). Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, la tasa de respuesta tumoral objetiva fue del 55%. La duración media de la respuesta fue de 48,1 semanas.

Estudio 1005 (¿Crizotinib? Tasa de respuesta objetiva del 50%)

En un análisis de los datos de bloqueo del estudio A8081005 hasta septiembre de 2010, se evaluaron 136 pacientes ALK positivos. Cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico. Su ciclo de tratamiento promedio es de 22 semanas. Según la evaluación del investigador, 1 paciente tuvo una respuesta completa y 67 pacientes tuvieron una respuesta parcial. La tasa de respuesta objetiva fue del 50 % (IC del 95 %: 42 %, 59 %). Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, la tasa de respuesta tumoral objetiva fue del 79%. La mediana de la duración de la respuesta fue de 465.438 ± 0,9 semanas.

Como parte de la prueba PROFILE 1005, la hibridación fluorescente in situ de ALK se ha verificado en muestras patológicas y actualmente es el único método de detección de ALK clínicamente validado.

La investigación sobre A8081005 aún está en curso y se espera que concluya en el tercer trimestre de 2013.

¿Crizotinib el 26 de agosto de 2011? La base principal para la aprobación en los Estados Unidos es que la tasa de respuesta de 136 pacientes con reordenamiento del gen ALK en PROFILE1005 es del 50%, seguida de 1001119 pacientes con reordenamiento del gen ALK en PROFILE1.

PROFILE107 es un ensayo no controlado con placebo de crizotinib y quimioterapia estándar (pemetrexed o docetaxel) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK positivo. Los 347 pacientes recibieron quimioterapia de primera línea. Los datos experimentales de PROFILE 1007 se publicaron en la Sociedad Europea de Oncología (ESMO) de 2012.

Los resultados mostraron que la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) en el grupo de crizotinib fue de 7,7 meses, en comparación con la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) de 3,0 meses en los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 0,49, IC 95% 0,37-0,64). , P < 0,0001), la tasa efectiva total del grupo de crizotinib también fue significativamente mayor (65% frente a 20%, P

Otros estudios relacionados

El estudio A8081014 fue aleatorio, Estudio de fase III, controlado y abierto que compara crizotinib oral con una dosis inicial de 250 mg dos veces al día de pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado con ALK positivo. Seguridad y eficacia de quimioterapia: 334 pacientes fueron asignados aleatoriamente al brazo A (crizotinib?) o al brazo B (quimioterapia: pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino). Se espera que 261 pacientes se completen en el cuarto trimestre de 2015. El estudio A8081029 es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto que compara la seguridad y eficacia de EGFR y quimioterapia (es decir, pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino) en otros pacientes no tratados con ALK positivo avanzado. Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso en el este de Asia, China, la provincia de Taiwán, Hong Kong, Tailandia y Malasia. 200 pacientes fueron asignados aleatoriamente al Grupo A (crizotinib?) o al Grupo B (quimioterapia: pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino). ). 150 pacientes son de China y los 50 pacientes restantes son de otros países asiáticos. Se espera que esté terminado en el cuarto trimestre de 2015.