¿Qué incluye la inmunoterapia tumoral?
La inmunoterapia contra el cáncer es una tecnología que potencia la función autoinmune para eliminar las células tumorales. La inmunoterapia contra el cáncer se puede dividir en cuatro categorías principales: potenciadores inmunitarios no específicos, vacunas, terapias adoptivas e inhibidores de puntos de control inmunitarios.
Potenciadores inmunitarios no específicos
Los potenciadores inmunitarios no específicos no se dirigen específicamente a las células tumorales, pero obtienen una mejor protección contra el cáncer al regular positivamente la función inmune del cuerpo en su conjunto. Como primera inmunoterapia contra el cáncer, los potenciadores inmunitarios no específicos se han utilizado clínicamente ya en la década de 1990. Los potenciadores inmunitarios no específicos más comunes incluyen las interleucinas y los interferones. Dado que el sistema inmunológico humano desempeña el papel de identificar "amigo o enemigo", la regulación positiva no específica de su función a menudo causa daños accidentales al cuerpo y produce efectos secundarios más graves, como síntomas similares a los de la gripe, erupciones cutáneas, leucopenia, etc. , el uso de potenciadores inmunes no específicos Su uso ha sido limitado y, a menudo, se utiliza como fármaco adyuvante en combinación con otras inmunoterapias o quimioterapia.
Las vacunas contra el cáncer, la terapia adoptiva y los inhibidores de puntos de control inmunológico, como representantes de las inmunoterapias contra el cáncer emergentes, han atraído más atención por parte de los investigadores y el mercado. Las iteraciones tecnológicas en este campo están cambiando cada día que pasa, y los actores emergentes han formado gradualmente una situación de fragmentación. El capital ha llegado locamente y todas las partes han construido conjuntamente la primera línea del campo de batalla entre los humanos y el cáncer.
Vacunas
Actualmente existen cuatro vacunas aprobadas por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) de EE. UU. para el tratamiento del cáncer, entre ellas Gardasil y Gardasil para la prevención del cáncer de cuello uterino, una hepatitis. Vacuna B para prevenir el cáncer de hígado y Provenge para tratar el cáncer de próstata avanzado.
El virus del papiloma humano (VPH) se considera la causa de más del 90% de los cánceres de cuello uterino. Entre ellos, los altamente patógenos siete subtipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. vacunarse a través de nueve valiosas vacunas contra el VPH para la prevención. De manera similar, más del 90% de los pacientes con cáncer primario de hígado en China son pacientes con hepatitis B HBsAg positivo. La probabilidad de sufrir cáncer de hígado se puede reducir en gran medida mediante la vacunación con la vacuna contra la hepatitis B.
A diferencia de las vacunas preventivas contra el cáncer que “salvan al país” al prevenir infecciones virales relacionadas con el cáncer, la vacuna terapéutica contra el cáncer Provenge es la primera vacuna verdadera contra el cáncer. Esta vacuna aísla las células dendríticas del paciente y las incuba in vitro con fosfatasa ácida prostática PAP***, altamente expresada en las células del cáncer de próstata, lo que permite a las células dendríticas aprender "sutilmente" a reconocer esta especificidad. Después de ser infundidas nuevamente en el paciente, las células dendríticas procesan el antígeno PAP y lo presentan a las células T, que luego encuentran células de cáncer de próstata que expresan PAP en el cuerpo y las destruyen.
Además de las vacunas contra el cáncer convencionales, algunos investigadores también clasifican los virus oncolíticos como una rama de la inmunoterapia contra el cáncer. Los virus que originalmente eran "completamente malvados" pueden modificarse genéticamente para infectar específicamente células tumorales y matar tumores al replicarse en grandes cantidades dentro de las células. Los antígenos de las células tumorales liberados en este proceso pueden desencadenar una respuesta inmune y mejorar el efecto terapéutico de los virus oncolíticos. . El mayor obstáculo en la aplicación de los virus oncolíticos es que también son objetivos del sistema inmunológico, por lo que a menudo es necesario inyectarlos por vía intratumoral o combinarlos con inmunosupresores. Algunos productos de virus oncolíticos en etapas clínicas tempranas han comenzado a utilizar la inyección intravenosa como vía de administración convencional, con la esperanza de ampliar aún más las perspectivas de aplicación de los virus oncolíticos.
Terapia celular adoptiva
En 1984, Linda Taylor llegó al Instituto Nacional del Cáncer para buscar una cura para su melanoma maligno metastásico avanzado. La recibió el inmunólogo oncológico Steven Rosenberg. Después de aislar una porción de los linfocitos de Taylor, los investigadores utilizaron una gran dosis de IL-2 para estimular los linfocitos e infundir las células asesinas activadas por linfocinas (células LAK) resultantes nuevamente en su cuerpo. La condición de Taylor se estabilizó gradualmente y se recuperó.
En los últimos 30 años, la historia también ha sido testigo de la evolución de la terapia celular adoptiva desde la primera generación de la terapia LAK hasta la terapia CIK con células asesinas activadas por citoquinas, la terapia con linfocitos infiltrantes de tumores TIL y la terapia T citotóxica. Terapia de linfocitos CTL. Cambios tecnológicos en células T del receptor de antígeno quimérico de quinta generación CAR-T y células del receptor de células T específicas de tumores modificadas genéticamente TCR-T. Los resultados clínicos de fase I de la terapia candidata CAR-T JCAR015 de Juno Therapeutics mostraron que 91 pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda lograron una remisión completa después del tratamiento con JCAR015. Aunque la extensión de la supervivencia general no fue significativa, todos se mostraron optimistas acerca de esta nueva tecnología. que combina ingeniería genética y terapia celular ha generado grandes esperanzas.
El reconocimiento de las células tumorales por los linfocitos T se basa en la unión del receptor de células T TCR al complejo MHC-antígeno en la superficie de las células tumorales, y muchas células tumorales se forman en el proceso de "continua" evolución" al reducir la capacidad de evadir el reconocimiento de células T por medios como la expresión de MHC. En respuesta a este dilema, por un lado, los investigadores esperan encontrar TCR genéticamente modificados con alta afinidad por los complejos MHC-antígeno mediante mutación y detección genética, y por otro lado, intentan eludir el MHC expresando células T y uniéndose directamente a las células tumorales. Los receptores de antígenos de superficie "anclan" las células T a las células tumorales. Estas dos direcciones de investigación diferentes dieron origen a TCR-T y CAR-T respectivamente.
Como una extensión de la tecnología tradicional de terapia celular adoptiva, la capacidad de la tecnología TCR-T para reconocer antígenos tumorales se basa en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) expresado en la superficie de las células presentadoras de antígenos, que hasta cierto punto Esto limita la amplitud de su aplicación y su efecto general entre diferentes grupos de personas. Sin embargo, la mayor ventaja de TCR-T es que no sólo reconoce antígenos en la superficie de las células tumorales, sino que también reconoce antígenos dentro de las células tumorales a través de la presentación de MHC, lo que hace que se dirija a una gama mucho más amplia de tipos de tumores que CAR-T.
Aunque la terapia celular adoptiva de quinta generación es deslumbrante, por ahora todavía no puede sacudir el dominio de la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia en el campo del tratamiento de tumores. En los ensayos clínicos, CAR-T también expuso muchos problemas y síntomas que deben mejorarse con urgencia, como la recurrencia inexplicable de la enfermedad, la tormenta fatal de citoquinas, etc.
Inhibidores de puntos de control inmunológico de anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos anti-muerte programada 1 (PD-1) son actualmente la forma de inmunoterapia más estudiada y clínica. La forma de más rápido crecimiento. PD-1 actúa en la fase efectora de la respuesta inmune y se expresa en células T activadas, células B y células mieloides. Tiene dos ligandos, a saber, el ligando de muerte programada 1 (PD-1) y PD-L2. PD-L1/L2 se expresan en células presentadoras de antígenos y PD-L1 también se expresa en varios tejidos. La combinación de PD-1 y PD-L1 media la señal de supresión inmune de la activación de las células T, inhibe la función de destrucción de las células T y desempeña un papel regulador negativo en la respuesta inmune humana. El laboratorio del científico chino Lieping Chen descubrió por primera vez que PD-L1 se expresa altamente en tejidos tumorales y regula la función de las células T CD8 que se infiltran en tumores. Por lo tanto, la regulación inmune dirigida a PD-1/PD-L1 es de gran importancia en la lucha contra los tumores. ?
Los inhibidores de PD-1/PD-L1 pueden unirse específicamente a PD-L1 en las células tumorales para inhibir su expresión, permitiendo así que las células T con funciones suprimidas restablezcan el reconocimiento de la función de las células tumorales, logrando así una función anti. -efectos del cáncer a través del sistema autoinmune.
En los últimos años, se han llevado a cabo rápidamente investigaciones clínicas sobre una variedad de anticuerpos monoclonales PD-1/PD-L1 en inmunoterapia tumoral. Actualmente, la FDA ha aprobado los inhibidores de PD-1 pembrolizumab y nivolumab para el tratamiento del melanoma avanzado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el linfoma de Hodgkin y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. El tratamiento del cáncer renal y del cáncer urotelial espera.
Además, los anticuerpos monoclonales como los inhibidores de PD-L1 Atezolizumab y Durvalumab también han entrado en múltiples estudios clínicos de fase III, que cubren múltiples tipos de tumores como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el melanoma y el cáncer de vejiga.
El antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) es una proteína transmembrana expresada en la superficie de las células T activadas. CTLA-4 actúa en la etapa de inicio de la respuesta inmune y su activación puede inhibir el inicio de la respuesta inmune de las células T, lo que resulta en una disminución de las células T activadas y previene la generación de células T de memoria. Los estudios han encontrado que las células tumorales pueden activar CTLA-4 e inactivar las células T activadas, logrando así el escape inmunológico del propio tumor.
Varios estudios preclínicos han descubierto que el bloqueo de CTLA-4 puede restaurar la actividad de las células T y prolongar el tiempo de supervivencia de las células T de memoria, restaurando así la función inmune del cuerpo contra las células tumorales y mejorando la tasa de control del tumor. aumentó y, en consecuencia, se desarrolló un anticuerpo monoclonal específico contra CTLA-4. ?
En la actualidad, la FDA ha aprobado dos inhibidores de CTLA-4, Ipilimumab, para el tratamiento adyuvante del melanoma en estadio III y el tratamiento del melanoma avanzado, mientras que Ipilimumab y Tremelimumab se utilizan en el cáncer de riñón. cáncer de próstata, cáncer de pulmón, etc. Se han realizado ampliamente investigaciones clínicas. Los primeros resultados de los estudios clínicos muestran que ambos anticuerpos monoclonales son seguros y eficaces ya sea que se utilicen solos o en combinación con inhibidores de IL-2, PD-1/PD-L1 o quimioterapia.
Otros anticuerpos monoclonales que mejoran la segunda señal de las células T y, por lo tanto, promueven la activación y proliferación de células T específicas del tumor, como los anticuerpos monoclonales OX40 y 4-1BB de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral TNF, todavía se encuentran en investigación. en desarrollo.
A finales de 2014, la revista Science predijo importantes avances tecnológicos para 2015, entre ellos la inmunoterapia combinada. Ya en el siglo pasado, la gente se dio cuenta de que el cáncer está lejos de surgir de cambios en un gen o proteína en las células normales. La terapia combinada es la clave para el tratamiento del cáncer. El Hospital Shanghai Dunfu es uno de los primeros hospitales de Shanghai que realiza inmunoterapia tumoral. Hasta ahora ha proporcionado inmunoterapia tumoral a 2500 personas. Si tiene necesidades de inmunoterapia tumoral, comuníquese con nosotros gt 40 08 9 99 8 200. p>
La piedra angular del desarrollo de la medicina son las ciencias de la vida a medida que la investigación sobre los fenómenos de formación y desarrollo de tumores continúa profundizándose y logrando avances, los métodos de tratamiento de enfermedades se volverán más diversos. En un futuro próximo, la dirección más interesante en el campo del tratamiento del cáncer. ¡Y la inmunoterapia es precisamente el punto clave más prometedor!