Artículo: Mecanismos moleculares y avances en la investigación de la angiogénesis (revisión)
1.1 Moléculas
Las metaloproteinasas de la matriz y sus familias desempeñan un papel importante en la invasión tumoral, la metástasis y la angiogénesis. Su función principal en la angiogénesis es degradar la matriz y crear las condiciones necesarias para la migración de las células endoteliales. Por supuesto, las funciones de las MMP en la angiogénesis son diversas. Las MMP no sólo pueden degradar la matriz, sino que también promueven la síntesis y liberación de factores de crecimiento como VEGF y FGF-2, y movilizan y reclutan células progenitoras endoteliales (EPC).
1.1.1 MMp9
N Yan 9 es un núcleo K/IMP en la angiogénesis tumoral. Su actividad hidrolasa escinde componentes de la membrana basal endotelial (BCM) (incluso in situ o los degrada). colágeno). Además, Ouxia P.9 también puede promover la producción de una variedad de citocinas y quimiocinas y liberar una variedad de factores de crecimiento vascular como VEGF y R*2. Múltiples modelos de desactivación de MMP-9 han demostrado claramente la importante relación entre MMP-9 y la angiogénesis.
1.1.2 MMP-14
Debido a que los ratones con deficiencia de MMP-14 tienen una mortalidad neonatal extremadamente alta, hay poca evidencia de que MMP-14 desempeñe un papel en la angiogénesis tumoral in vivo. . Varios grupos experimentales han proporcionado evidencia in vivo de que MMP 14 promueve la angiogénesis tumoral. Descubrieron que los tumores que expresaban MMP-14 tenían una angiogénesis mejorada, que sin duda era dependiente de VEGF. El análisis del mecanismo in vitro muestra que MMP_14 promueve la angiogénesis tumoral, implicando la activación mediada por MMP-14 de la tirosina quinasa Src y la liberación de VEGF. Además, se ha informado que MMP-14 promueve la angiogénesis tumoral, que implica la liberación de la molécula de señalización -in4D. Los anticuerpos monoclonales anti-MMP-14 pueden reducir la angiogénesis tumoral y retrasar la migración e invasión del tumor.
1.1.3 Otros
El efecto sinérgico de MMP-1 con epirregulina, MMP-2 y COX-2 puede promover la angiogénesis tumoral. El papel de MMP-2 es algo complicado. Algunos experimentos informan que promueve la angiogénesis tumoral, mientras que otros informan que no tiene ningún efecto. Se han informado efectos sinérgicos de MMP-2 y MMP-9. MMP-3, MMP-7, MMP-8 y MMP-19 tienen funciones contradictorias. Pueden promover la angiogénesis tumoral, inhibir la angiogénesis, no tener ningún efecto o ambas cosas. MMP-12 inhibe la angiogénesis tumoral implicando la acción de un inhibidor de la angiogénesis.
1,2 células
Las células tumorales son una fuente importante de metaloproteinasas de matriz. Durante el desarrollo del tumor, las propias células tumorales pueden secretar grandes cantidades de MMP. Inicialmente se descubrió que las MMP derivadas de tumores eran importantes para la angiogénesis y metástasis del tumor. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las MMP derivadas de tumores tienen un papel limitado en la angiogénesis tumoral y su función principal es promover la metástasis y la invasión tumoral. En modelos de cáncer de mama y carcinoma de células de los islotes pancreáticos, incluso se encontró que las propias células tumorales no sintetizaban MMP-9. Parece que el papel de las células tumorales en la formación de canales de migración endotelial es controvertido.
1.2.2 Macrófagos asociados a tumores (TAM) y monocitos que expresan Tie2 (TEM)
Se considera que el sistema de fagocitos mononucleares en los tejidos tumorales es el responsable de la progresión del tumor y el principal Mediador de la angiogénesis. La gran cantidad de CCL2 secretada por los tejidos tumorales tiene una fuerte atracción hacia TAM/TEM. El TAM/TEM elevado puede producir una variedad de MMP, incluidas MMP-1, 2, 3, 7, 9, 10, 12, 13, 14 y 19, todas las cuales tienen actividad potencial de degradación de la matriz. A diferencia de los neutrófilos en el área del tumor, la secreción de MMP por el sistema de fagocitos mononucleares requiere la activación de factores específicos, incluida la interacción con las células endoteliales. TAM es una de las células auxiliares más interesadas en la formación de canales de migración de células endoteliales.
1.2.3 Células endoteliales (CE)
Las investigaciones muestran que los nuevos vasos sanguíneos en los tumores son una de las principales fuentes de MMP. En reposo, la expresión de MMP en las células endoteliales es relativamente escasa. Sin embargo, bajo la estimulación del microambiente tumoral, las células endoteliales activadas y que proliferan rápidamente producen grandes cantidades de MMP-1, MMP-9 y MMP14. En el complejo microambiente tumoral, la expresión de MMP en las células endoteliales está estrictamente limitada a un corto período de tiempo desde el inicio de la angiogénesis hasta la finalización de la formación de la luz vascular.
1.2.4 Fibroblastos asociados a tumores (TAF)
Los fibroblastos asociados a tumores desempeñan un papel cada vez más importante en los mecanismos de progresión tumoral y angiogénesis. También se está estudiando activamente el papel de las MMP derivadas de TAF en la angiogénesis tumoral. Las células tumorales inducen a TAF a expresar una variedad de metaloproteinasas de matriz, incluida MMP-9. MMP-1 y MMP-7 de fibroblastos