¿Qué es la herencia epigenética?
Las modificaciones de histonas incluyen modificaciones químicas como acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, acilación, hidroxilación, glicosilación, seración, glicosilación, sumo y ADP-ribosilación. La metilación del ADN se produce en los residuos de citosina y adenina por medios enzimáticos o no enzimáticos. Las modificaciones del transcriptoma del ARN, como la metilación y la acetilación, pueden regular el procesamiento del ARN, la vida media del ARNm y la traducción. Estas modificaciones pueden denominarse colectivamente modificaciones epigenéticas, que están estrechamente relacionadas con la regulación genética y muchos procesos fisiológicos y patológicos.
El metabolismo es el resultado de una serie de reacciones bioquímicas que absorben nutrientes y los procesan para satisfacer las necesidades de la célula, incluida la producción de energía y la biosíntesis. Los intermedios de estas reacciones se utilizarán como sustratos y cofactores para una variedad de enzimas de modificación epigenética, lo que permitirá que el metabolismo comunique directamente los cambios ambientales con el estado de la cromatina. La cromatina se puede regular de varias formas mediante reacciones metabólicas.
La adición y eliminación de la mayoría de las modificaciones de la cromatina está catalizada por enzimas (es decir, "escritores" y "borradores"), que utilizan metabolitos como sustratos o cofactores.
Sabemos que la velocidad de una reacción enzimática depende de muchos factores, entre ellos los parámetros inherentes a la enzima, como el valor de Km, la concentración de la enzima, el sustrato, los cofactores y los activadores o inhibidores alostéricos, así como otros Factores ambientales, como el pH y la temperatura. La capacidad de las modificaciones epigenéticas para responder a las fluctuaciones en la actividad metabólica está determinada por los parámetros termodinámicos y cinéticos de diferentes enzimas modificadoras de la cromatina.
Las concentraciones fisiológicas de los metabolitos son generalmente cercanas o inferiores a los valores inherentes de Km y Kd de las enzimas modificadoras de la cromatina, por lo que las enzimas modificadoras de la cromatina son más susceptibles a cambios en las rutas metabólicas. Esta propiedad permite que las fluctuaciones metabólicas afecten la actividad de ciertas enzimas modificadoras y regulen los niveles de modificaciones epigenéticas específicas, mientras que las diferencias en la disponibilidad de sustrato y los valores de Km pueden determinar la sensibilidad relativa de las modificaciones epigenéticas a los cambios metabólicos. Por ejemplo, la acetil-CoA (acetil-CoA) y la S-adenosilmetionina (SAM) son metabolitos modificadores de la cromatina y sus niveles están regulados por múltiples mecanismos (como el aporte ambiental y el consumo intracelular), lo que hace que el medio ambiente y el metabolismo de la cromatina estén conectados. y la cromatina también puede detectar el estado metabólico dentro de la célula.
Se puede observar que la abundancia de metabolitos modificadores de la cromatina está regulada por muchos mecanismos en la célula. Los metabolitos absorbidos por las células pueden difundir pasiva o activamente a través de la membrana plasmática y la membrana nuclear para modificar la cromatina: los metabolitos pueden procesarse dentro de la célula mediante enzimas metabólicas, que también pueden convertirlos en sustratos o cofactores para las enzimas remodeladoras de la cromatina; se translocan al núcleo, donde producen sustratos modificadores de la cromatina. El efecto de la abundancia de metabolitos sobre las tasas de modificación de la cromatina depende de los parámetros cinéticos y termodinámicos de la enzima específica. Las enzimas con relaciones iniciales [S]/Km resaltadas en la curva (escritores y borradores) son más susceptibles a la interferencia por la concentración de sustrato. Finalmente, una vez depositadas las modificaciones, las proteínas efectoras pueden reconocerse y unirse mediante módulos de unión específicos, y estos marcadores pueden determinar diversos destinos en la célula, incluido el desarrollo, la regulación inmune y la tumorigénesis.
①Modificación de la metilación en ADN e histonas: Esta modificación proviene del metabolismo del aminoácido esencial metionina (Met), que en los mamíferos se obtiene casi en su totalidad de la dieta. Met se convierte en el metabolito donante de metilo SAM después de la absorción y luego sirve como sustrato para el ADN y las histonas metiltransferasas; una mayor producción de S-adenosilhomocisteína (SAH) inhibirá competitivamente el ADN y las histonas metiltransferasas. Por lo tanto, las alteraciones en el metabolismo de Met o el metabolismo de un carbono, como las alteraciones en la absorción de treonina o metionina y la activación o inhibición de enzimas metabólicas en estas vías, pueden alterar las concentraciones intracelulares de SAM y SAH y, por lo tanto, alterar el nivel de basalización del ADN y las histonas. El ADN y las histonas desmetilasas (por ejemplo, TET, JHDM, LSD) también se ven afectados por los niveles de oxígeno, hierro ferroso y ROS.
② Acetilación de histonas: implica la transferencia del grupo acetilo producido por el metabolito de alta energía acetil-CoA al grupo amino de la histona lisina, catalizada por la acetiltransferasa. El acetil-CoA en células de mamíferos se deriva principalmente de unidades de carbono proporcionadas por la glucosa extracelular.
Por lo tanto, la disponibilidad de glucosa y la actividad glucolítica afectarán el nivel general de acetilación de histonas a través de acetil-CoA. Los acetatos de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son otra fuente de acetil-CoA en la acetilación de histonas. El acetato y el acetil-CoA también se producen mediante el metabolismo del etanol en el hígado. Las enzimas histona desacetilasa (HDAC) también son inhibidas por metabolitos, incluidos el butirato y el β-hidroxibutirato, producidos durante la oxidación de los ácidos grasos o la cetogénesis.
③Metilación y acetilación del ARN: La metilación y acetilación del ARNm son las más claras. Ambas regulan la degradación, empalme y traducción del ARNm a través de "lectores de códigos". Estos grupos químicos en la molécula de ARNm, a veces llamados "epitranscriptoma", también pueden ser modificados por enzimas que dependen de sustratos y cofactores metabólicos. Por ejemplo, la modificación de m6A está catalizada por el complejo METTL3-METTL14 dependiente de SAM y la eliminación de METTL16 está catalizada por las ARN desmetilasas FTO y ALKBH5, que pueden inhibirse mediante succinato y citrato.
Estructura de la dieta y reorganización epigenética relacionada: como se mencionó anteriormente, la restricción de metionina (MR) en la dieta puede reducir los niveles generales de metilación de histonas y afectar la expresión genética al cambiar los niveles intracelulares de SAM. Debido a que los niveles de metionina varían ampliamente en las dietas humanas (por ejemplo, las dietas basadas en plantas suelen tener menos metionina), es probable que cada dieta humana esté asociada con una firma de metilación única que contribuya a las diferencias en las diferentes dietas. Además de la metionina, el ácido fólico, la vitamina B12 y la colina también pueden regular los niveles de SAM y su metabolito SAH, e inducir aún más la reorganización epigenética.
La restricción calórica (RC) es una intervención dietética que puede reducir la ingesta calórica diaria total sin causar desnutrición. Es la intervención dietética con beneficios potenciales para la salud más reconocida. La CR puede producir cuerpos cetónicos, un proceso en el que se produce β-OHB mediante la degradación de ácidos grasos y aminoácidos cetogénicos, que desempeña múltiples funciones en las modificaciones de la cromatina, como la regulación positiva general de la acetilación de histonas. La cetogénesis y la acetilación de histonas también se encuentran durante el ejercicio, el ayuno y la “dieta cetogénica”. Esto sugiere que los factores dietéticos darán forma al panorama epigenómico y, en última instancia, modularán el fenotipo.
Interacción entre la dieta y los microorganismos intestinales: esta interacción es bidireccional y compleja: debido a los cambios en la dieta, la composición de los microorganismos intestinales humanos puede cambiar dramática y rápidamente. Por tanto, los microbios intestinales humanos generan diferencias individuales y paisajes epigenéticos personalizados. Por ejemplo, la digestión de la fibra dietética por parte de las bacterias intestinales produce SCFA (incluidos acetato y butirato), que pueden oxidarse para proporcionar acetil-CoA intracelular para la acetilación de histonas, por lo tanto, debido a la actividad microbiana, una dieta rica en fibra puede aumentar los niveles circulantes de; AGCC y acetilación de histonas.
Consumo de alcohol y epigenoma: El consumo de alcohol es muy común en todo el mundo y se considera un factor de riesgo importante para diversas enfermedades. El alcohol se metaboliza en el hígado por la alcohol deshidrogenasa (ADH) para formar acetaldehído. El acetaldehído se metaboliza aún más a acetato mediante la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH). El acetato puede proporcionar acetil-CoA para la acetilación de histonas, que se acetila en el cerebro y se ha demostrado que afecta la activación de programas de transcripción relacionados con el aprendizaje y la memoria. La exposición intrauterina al alcohol afecta la acetilación de histonas en el cerebro anterior y medio en desarrollo, un mecanismo potencial para los trastornos del desarrollo posnatal.
Referencias: Dai, Z., Ramesh, V. y Lokasar, J.W. El panorama metabólico evolutivo de la biología y la epigenética de la cromatina. Nat Leif Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41576-020-0270-8