¿Cuáles son los contenidos principales del principio de efecto externo y del principio de efecto interno en el diseño de productos químicos seguros y eficaces?

1 Descripción General

Garantizar la seguridad, eficacia y control de calidad de los medicamentos son los principios básicos que se deben seguir en el ámbito de los medicamentos. desarrollo y evaluación. Entre ellos, el control de calidad de los medicamentos es la base y el requisito previo para garantizar la seguridad y eficacia de los medicamentos. Para lograr el propósito del control de calidad, es necesario realizar un control de calidad de los medicamentos desde múltiples ángulos y niveles, lo que significa que los medicamentos deben inspeccionarse en múltiples elementos para examinar exhaustivamente la calidad de los medicamentos. En términos generales, se pueden seleccionar diferentes métodos de análisis para cada elemento de detección. Para que los resultados de las pruebas sean precisos y confiables, es necesario verificar la cientificidad, la exactitud y la viabilidad del método analítico utilizado para demostrar completamente que el método analítico cumple con los requisitos del proyecto de prueba. Esto se conoce comúnmente como validación del método. El propósito de la validación del método es determinar si el método analítico utilizado es científico y razonable, y si puede controlar eficazmente la calidad intrínseca del fármaco.

La verificación del método se basa esencialmente en los requisitos del proyecto de inspección, preestableciendo cierto contenido de verificación y, mediante experimentos razonables, verificando si el método analítico utilizado puede cumplir con los requisitos del proyecto de inspección.

La validación de métodos juega un papel importante en el establecimiento de métodos analíticos y se convierte en una parte integral de la investigación y el control de calidad.

Solo se pueden utilizar métodos analíticos validados para controlar la calidad de los productos farmacéuticos, por lo que la validación del método es la base para establecer estándares de calidad. La validación de métodos es una parte importante del proceso de investigación de fármacos.

2. Principios generales de validación de métodos

En principio, es necesario validar los métodos analíticos utilizados en cada proyecto de prueba.

El contenido de la verificación del método debe determinarse de acuerdo con los requisitos de los elementos de inspección y las características del método analítico utilizado.

El mismo método de análisis tendrá diferentes requisitos de verificación cuando se utilice en diferentes proyectos de prueba. Por ejemplo, la identificación de preparados y las pruebas cuantitativas de impurezas mediante cromatografía líquida de alta resolución deberían verificarse utilizando diferentes métodos. El primero se centra en la verificación de la especificidad, mientras que el segundo se centra en la verificación de la especificidad, la precisión y el límite de cuantificación.

Tres aspectos principales involucrados en la verificación del método

(1) Elementos de prueba que deben verificarse

Prueba de identidad,

Inspección de impurezas

Determinación cuantitativa (determinación del contenido, disolución, liberación, etc.),

Otros elementos de prueba específicos (peso molecular y distribución de pesos moleculares, actividad biológica, etc.)

El propósito de la identificación es determinar que el analito es el compuesto objetivo y no otra sustancia. El método analítico utilizado para la identificación requiere una fuerte especificidad.

La inspección de impurezas se utiliza principalmente para controlar impurezas distintas de los componentes principales, como impurezas orgánicas e impurezas inorgánicas. La inspección de impurezas se puede dividir en inspección limitada e inspección cuantitativa. La validación de los métodos analíticos utilizados en la verificación de límites se centra en la especificidad y los límites de detección.

La validación de los métodos analíticos utilizados en experimentos cuantitativos enfatiza la especificidad, la precisión y los límites cuantitativos.

La determinación cuantitativa incluye determinación del contenido de la preparación, determinación de la disolución, etc. Dado que dichos proyectos requieren una alta precisión, los métodos de análisis utilizados requieren cierta especificidad, precisión y linealidad.

Otros elementos de prueba específicos incluyen la distribución del tamaño de partículas, la rotación óptica, la distribución del peso molecular, la actividad biológica, etc. Dado que los requisitos para estos elementos de prueba son diferentes de los de identificación, inspección de impurezas y determinación cuantitativa, también deberían existir requisitos diferentes para la validación de métodos analíticos para estos elementos.

(2)Método de análisis

El método de análisis es un método de prueba establecido y establecido para completar los elementos de detección anteriores.

Principio del método analítico

Instrumento y parámetros del instrumento

Reactivos

Prueba de idoneidad del sistema

Solución de prueba Preparación

Preparación de soluciones de referencia

Decisión

Cálculo y reporte de resultados de pruebas, etc.

Métodos de detección

Métodos de análisis químico

Métodos de análisis instrumental

Cada uno de estos métodos tiene sus propias características. Se puede utilizar el mismo método de prueba para diferentes proyectos de prueba, pero el contenido de la verificación puede ser diferente.

(3) Contenido de verificación

Contenido de verificación:

Especificidad del método

Rango lineal

Precisión

Exactitud

Capacidad de detección

Límite cuantitativo

Persistencia

Idoneidad del sistema , etc.

IV.Contenido específico de la verificación del método

Especificidad

La especificidad se refiere a la presencia de otros componentes (como impurezas, productos de degradación, etc. ) , excipientes, etc.) existen. ), el método analítico utilizado es capaz de identificar y detectar correctamente las características del analito.

Generalmente, su especificidad debe examinarse en los métodos de identificación, inspección de impurezas y determinación del contenido. Si el método utilizado no es lo suficientemente específico, se deben utilizar una variedad de métodos para complementarlo.

1. Reacción de identificación

La prueba de identificación debe garantizar que el analito cumple con sus características.

Las pruebas de especificidad requieren que se distinga de sustancias o compuestos que puedan existir con estructuras similares. Es necesario confirmar que la muestra de prueba que contiene el analito es positiva, mientras que el control negativo que no contiene el componente probado es negativo, y los compuestos relacionados con estructuras o componentes similares también deben ser negativos.

2. Comprobación de impurezas

Como comprobación de pureza, el método de análisis utilizado debe garantizar que se pueda detectar el contenido de impurezas en el analito, como sustancias relacionadas, metales pesados ​​y disolventes orgánicos. , etc. Por tanto, la inspección de impurezas requiere métodos analíticos con cierta especificidad.

Cuando hay impurezas disponibles, se puede agregar una cierta cantidad de impurezas a la muestra, lo que demuestra que las impurezas y ** sustancias se pueden separar y detectar con exactitud y precisión adecuadas.

En los casos en los que las impurezas o los productos de degradación no están disponibles, la especificidad se puede determinar comparando los resultados con otro método probado pero con un principio de separación o detección diferente o una resolución fuerte. O utilice luz intensa, altas temperaturas y humedad, hidrólisis ácido-base, oxidación y otros métodos para destruir la muestra (se debe considerar la influencia de los excipientes al formular) y compare el número y la cantidad de impurezas detectadas antes y después de la destrucción. Cuando sea necesario, se puede utilizar la detección por matriz de diodos y la espectrometría de masas para comprobar la pureza de los picos cromatográficos.

3. Determinación del contenido

El propósito de la determinación del contenido es obtener resultados precisos del contenido o título del analito en la muestra de prueba. Si hay impurezas disponibles, se pueden agregar impurezas o excipientes al producto de prueba, se puede medir el contenido del componente principal y los resultados de la medición se pueden comparar con los del producto de prueba que no contiene impurezas ni excipientes.

En los casos en los que las impurezas o los productos de degradación no estén disponibles, se puede utilizar otro método validado o un método compendial para comparar los resultados de los dos métodos.

También se pueden utilizar pruebas destructivas (irradiación de luz fuerte, alta temperatura y alta humedad, hidrólisis y oxidación ácida y alcalina) para obtener muestras que contengan impurezas o productos de degradación, medir el contenido usando dos métodos y comparar el resultados de la medición.

Cuando sea necesario, comprobar la pureza del pico cromatográfico para comprobar que el pico cromatográfico del componente del ensayo no contiene otros componentes.

(2) Linealidad

La linealidad se refiere al grado de relación lineal directa entre los resultados de la prueba y la concentración (cantidad) del analito en la muestra de prueba dentro del rango de medición diseñado. La linealidad es la base de la determinación cuantitativa. Es necesario verificar la linealidad de los elementos involucrados en la determinación cuantitativa, como las pruebas cuantitativas de impurezas, la determinación del contenido, etc. La relación lineal debe determinarse dentro del rango de medición diseñado. Al diluir con precisión la solución madre o pesar con precisión la muestra respectivamente, se puede preparar una serie de series de concentraciones de la sustancia medida; se pueden preparar al menos cinco concentraciones. Trazar la señal de respuesta medida en función de la concentración de la sustancia medida, observar si es lineal y utilizar el método de mínimos cuadrados para realizar una regresión lineal. Si es necesario, la señal de respuesta se puede transformar matemáticamente y luego se puede realizar el cálculo de regresión lineal y se puede explicar la base.

(iii) Rango

El rango se refiere al intervalo entre la concentración o cantidad alta y baja del analito en la muestra que puede lograr cierta exactitud, precisión y linealidad, y el El método de prueba es aplicable. El rango es un valor específico y el rango de calibración y el método de prueba deben determinarse antes de comenzar el estudio experimental.

Las materias primas que cumplan los requisitos se pueden formular en diferentes concentraciones y probar según los métodos de medición correspondientes. El rango generalmente se expresa en las mismas unidades que los resultados de la prueba del método analítico (como el porcentaje de concentración).

Los elementos de prueba que implican determinación cuantitativa requieren un alcance de verificación, como determinación del contenido, uniformidad del contenido, disolución o liberación, inspección cuantitativa de impurezas, etc.

El alcance debe determinarse en función de los requisitos de la forma farmacéutica y/o los elementos de inspección.

1. El rango de medición del contenido debe ser de 80 ~ 100 o más amplio que la concentración de prueba.

2. La uniformidad del contenido de la preparación debe ser 70 ~ 130 de la concentración medida. Según las características de los aerosoles, pulverizadores y otras formas farmacéuticas, el alcance puede ampliarse adecuadamente cuando sea necesario.

3. Cuando la disolución o liberación es disolución, su rango debe ser ±20 del límite; si se especifica un rango límite, debe ser de -20 del límite inferior a 20 del límite superior. Para el grado de liberación, si el rango límite especificado es de 20 después de 1 hora a 90 después de 24 horas, el rango de verificación debe ser 0 ~ 110.

4. Para la medición de impurezas, el rango de impurezas debe elaborarse con un límite específico de ±20 en función de los resultados de la medición preliminar. Si la determinación del contenido y la verificación de impurezas se realizan simultáneamente y se utiliza el método de normalización de área, el rango lineal debe ser de -20 del límite especificado de impureza a 20 del límite de contenido (o límite superior).

(4) Precisión

La precisión se refiere a la cercanía de los resultados medidos por este método al valor real o a un valor de referencia reconocido. A veces también se le llama verdad. Un cierto grado de precisión es una condición necesaria para la determinación cuantitativa, por lo que todos los elementos de prueba que implican una determinación cuantitativa deben verificar la precisión, como la determinación del contenido, las pruebas cuantitativas de impurezas, etc. La precisión debe establecerse dentro del rango especificado y la preparación generalmente se verifica mediante pruebas de recuperación. El diseño experimental debe considerar preparar tres muestras de diferentes concentraciones dentro del rango especificado, midiendo cada una tres veces, es decir nueve veces, y reportando la tasa de recuperación de la dosis conocida () o la diferencia entre el valor promedio y el verdadero de la resultados de la medición y su límite de confianza.

1. Determinación del contenido

Las materias primas se pueden determinar mediante materiales de referencia de pureza conocida o materias primas que cumplan los requisitos, o se pueden comparar los resultados obtenidos mediante este método con los obtenidos. por otro método con Compare los resultados de las determinaciones del método para determinar la precisión. Las preparaciones pueden identificarse a partir de mezclas de ingredientes que contienen cantidades conocidas de la sustancia que se va a medir. Si no están disponibles todos los componentes de la preparación, se puede agregar una cantidad conocida del artículo de prueba a la preparación para su determinación y, si es necesario, los resultados se pueden comparar con otro método de precisión establecida.

2. Pruebas cuantitativas de impurezas

Las pruebas cuantitativas de impurezas se pueden realizar añadiendo una cantidad conocida de impurezas a las materias primas o preparados. Si no se puede obtener la impureza, los resultados del método se pueden comparar con otro método establecido, como un método compendial o un método validado. Si no se puede medir el factor de respuesta relativa de la impureza, los datos relevantes de la impureza se pueden medir en línea. Por ejemplo, se puede usar un detector de matriz de diodos para medir el espectro ultravioleta. Cuando el espectro de una impureza es similar al espectro del componente principal, se puede utilizar el factor de respuesta de la materia prima para aproximar el contenido de impureza (método de autocontrol). También debe quedar claro que una sola impureza y la cantidad total de impurezas son equivalentes a la relación de peso () o la relación de área () de los componentes principales.

(5) Precisión

La precisión se refiere a la cercanía (dispersión) entre una serie de resultados de pruebas realizadas en la misma muestra homogénea en condiciones de prueba específicas.

La precisión se expresa generalmente como desviación, desviación estándar o desviación estándar relativa. El número de muestreos y mediciones debe ser al menos 6 veces.

La precisión se puede examinar desde tres niveles:

Repetibilidad

Precisión media

Reproducibilidad

1.

La repetibilidad se refiere a la precisión de los resultados medidos por el mismo analista dentro de un corto intervalo de tiempo bajo las mismas condiciones operativas. Las mediciones de repetibilidad se pueden evaluar mediante los resultados de al menos 9 mediciones dentro del rango especificado. Por ejemplo, prepare tres muestras de diferentes concentraciones y mida cada muestra tres veces, o utilice los resultados de al menos seis mediciones para evaluar un nivel de concentración de 100.

2. Precisión media

La precisión media se refiere a la precisión de los resultados de las mediciones en un mismo laboratorio debido a cambios en las condiciones internas del laboratorio como tiempo, analistas, instrumentos y equipos. Los factores variables en la validación de un diseño suelen ser la fecha, el analista y el equipo.

3. Reproducibilidad

Se refiere a la precisión de los resultados medidos por diferentes analistas en diferentes laboratorios. Cuando se vaya a utilizar el método analítico en normas legales, se deberán realizar pruebas de reproducibilidad.

(6) Límite de detección

El límite de detección se refiere a la cantidad mínima de analito que se puede detectar en una muestra, pero no requiere una cuantificación precisa. La importancia de este índice de verificación es examinar si el método tiene capacidades de detección sensibles. Por tanto, es necesario demostrar que el límite de detección del método es lo suficientemente bajo como para garantizar la detección de impurezas controladas.

Sexto, evaluación de la validación del método

(A) Consideraciones generales sobre la validación y evaluación del método

En términos generales, la validación del método debe centrarse en el propósito de la validación y Como principio general, la selección del contenido de verificación del método y el plan de diseño experimental debe ser sistemática y razonable, y el proceso de verificación debe ser estandarizado y riguroso. No es necesario verificar todo el contenido del método analítico para cada elemento de prueba, pero al mismo tiempo, cabe señalar que el contenido de la verificación debe ser suficiente para demostrar la racionalidad del método analítico utilizado. Por ejemplo, la inspección del límite de impurezas generalmente requiere la verificación de la especificidad y el límite de detección, pero generalmente no es necesario verificar la precisión, la linealidad, el límite de cuantificación y otros elementos que implican una determinación cuantitativa.

(2) Integridad y sistematicidad de la verificación del método

Los contenidos de la verificación del método están interrelacionados e integrados. Por lo tanto, desde una perspectiva de I+D o de evaluación, la validación de métodos se centra en la integridad y la sistematicidad. Por ejemplo, a menudo resulta imposible que un método analítico identifique completamente el analito con la especificidad necesaria para identificarlo. En este caso, dos o más métodos analíticos pueden mejorar la especificidad general de los elementos identificados. También existen muchas conexiones entre los contenidos de la verificación del método y pueden complementarse entre sí. Por ejemplo, cuando se utiliza el análisis volumétrico para determinar el contenido de materias primas, la especificidad es ligeramente menor debido al método en sí. Sin embargo, si se utiliza un método de cromatografía altamente específico para detectar impurezas, generalmente se cree que todo el método de detección. También es muy específico.

En resumen, debido a la complejidad de la situación real, no se recomienda la verificación del método dogmático durante el proceso de verificación del método.

Además, cada vez se utilizan más métodos nuevos para el control de calidad, y cómo validar estos métodos requiere un análisis específico en lugar de copiar pautas.