La investigación sobre modificación de fármacos debe realizarse de forma racional y cautelosa.
Debido a diversas razones, muchos medicamentos en el mercado considerarán cambiar la forma de dosificación original, o cambiar la vía de administración, como cambiar de tabletas a inyecciones, o no cambiar la vía de administración, como cambio de comprimidos a cápsulas. En el proceso de desarrollo de formas farmacéuticas, hay varias cuestiones a las que es necesario prestar atención y discutir. En la segunda sesión de este seminario, líderes relevantes de I+D de compañías farmacéuticas nacionales y extranjeras y expertos del Centro Nacional de Evaluación de Medicamentos llevaron a cabo intercambios en profundidad sobre cómo desarrollar científica y racionalmente medicamentos que cambian las formas de dosificación, utilizando ejemplos como evidencia.
■Se aconseja atacar por tres lados al cambiar de comprimidos de liberación inmediata a comprimidos dispersables.
No hay duda de que el propósito más fundamental de la investigación y el desarrollo de medicamentos es servir, y la investigación sobre formas farmacéuticas modificadas no es una excepción. El Dr. Chris Porter, director de programas farmacéuticos externos de AstraZeneca, resume este punto. Él cree que al desarrollar nuevas formas farmacéuticas, primero debemos considerar las necesidades de los pacientes, médicos, enfermeras y farmacéuticos, como si la eficacia es buena, si puede mejorar la seguridad y si es más conveniente tomarla. Específicamente, se pueden considerar de manera integral los aspectos clínicos, de seguridad y de calidad y se pueden tomar medidas proactivas.
El manejo de los preparados de la medicina tradicional china debe relajarse adecuadamente.
Por ejemplo, dijo, se ha aprobado un fármaco de tratamiento agudo para el tratamiento de las migrañas con o sin aura en dos concentraciones: 2,5 mg y 5 mg. La dosis recomendada es de 2,5 mg, administrada en dosis única, con un amplio margen de seguridad. Sin embargo, basándose en las dos ideas siguientes, es decir, esperan tener un efecto más rápido y resolver el problema común de disfagia de los pacientes con migraña, están pensando en desarrollarlo en una tableta oral dispersable para lograr una rápida dispersión, ayudar a la deglución y no no requiere agua. Los comprimidos dispersables por vía oral también son preparaciones sólidas que requieren buen sabor y la misma vía de administración que los comprimidos de liberación inmediata, pero la bioequivalencia y la farmacocinética cambiarán con las diferentes partes de la desintegración del fármaco.
El Dr. Chris Porter dijo que primero entendieron la información básica relacionada con las tabletas tradicionales de liberación inmediata, como los estudios de toxicología (incluidos estudios de toxicidad aguda en ratas y ratones, ratas y perros 1 Estudios de toxicidad mensuales, 6). Estudios de toxicidad de meses en ratas, estudios de toxicidad de 6 meses y 12 meses en perros, estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas, estudios de toxicidad reproductiva y estudios de toxicidad genética, etc. la biodisponibilidad absoluta del fármaco prototipo es del 40%), farmacocinética (la eficacia de los metabolitos activos en modelos animales es de 2 a 6 veces y existe una buena relación dosis-efecto), etc.
Después de dominar estos antecedentes, el Dr. Chris Porter dijo que, por un lado, se debe considerar la seguridad. En este momento, ¿qué escala debe tener el estudio? No deberíamos desperdiciar grandes cantidades de datos experimentales toxicológicos. A través de estudios de tolerabilidad oral tópica a pequeña escala en perros y una revisión de los datos clínicos y preclínicos existentes, descubrieron que el desarrollo de comprimidos dispersables es factible y puede continuar respaldando los estudios de administración de dosis única.
El segundo aspecto es considerar cuestiones de calidad, como cómo completar la fórmula del medicamento, incluyendo edulcorantes, efervescentes, saborizantes, recubrimientos, etc. Utilizaron tabletas en blanco para evaluar tres dosis del edulcorante aspartamo y un agente efervescente para ayudar a que el medicamento se dispersara en la boca para mejorar el sabor y ayudar a tragar. Finalmente, se compararon los comprimidos dispersables de los cinco sabores con los comprimidos en blanco, se seleccionaron dos sabores y se determinaron los comprimidos dispersables de un sabor. Se encontró que se dispersaba rápidamente (menos de 20 segundos) y se disolvía rápidamente (100% disuelto en 3 minutos).
Además, hay otro aspecto que necesita atención, que es la investigación clínica. Realizaron dos experimentos: el primero fue un experimento a pequeña escala realizado con voluntarios sanos, principalmente para comparar el sabor de dos comprimidos dispersables y comparar las diferencias entre los comprimidos recubiertos con gránulos del fármaco original y los comprimidos no recubiertos.
La conclusión es que diferentes pacientes tienen diferentes gustos y el recubrimiento no afecta la farmacocinética del fármaco; el segundo experimento se realizó en voluntarios sanos y tenía poder estadístico. Los resultados mostraron que los comprimidos no recubiertos eran bioequivalentes a los comprimidos tradicionales, los comprimidos dispersables no mostraron ventajas farmacocinéticas obvias, el recubrimiento no cambió el sabor y no hubo problemas de seguridad relacionados con la prescripción.
En definitiva, creen que el comprimido de rápida dispersión se puede utilizar en pacientes con disfagia y tiene la misma eficacia que los comprimidos tradicionales, lo que lo convierte en una excelente alternativa oral. Finalmente, el medicamento fue aprobado en la mayoría de los países occidentales.
Además, siguiendo los principios de seguridad, calidad y consideraciones clínicas, desarrollaron este producto en un aerosol nasal que es fácil de tomar para los pacientes, tiene un inicio de acción rápido y es tan efectivo como la administración oral para pacientes con náuseas, es seguro y también ha sido aprobado por la mayoría de los países occidentales.
■Hay cuatro puntos clave a los que prestar atención a la hora de cambiar los preparados orales por soluciones inyectables.
Para mejorar la eficacia clínica, mejorar la biodisponibilidad del fármaco, evitar el efecto de primer paso y reducir la estimulación directa del tracto gastrointestinal, los investigadores considerarán cambiar las preparaciones orales por preparaciones inyectables. Sun Tao, líder del proyecto del Tercer Departamento de Revisión del Centro para la Evaluación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., dio ejemplos del enfoque general de I+D y la revisión de los cambios de preparaciones orales a preparaciones inyectables.
Destacó la racionalidad del tema al principio y sugirió que deberíamos considerar si se han mejorado las propiedades farmacocinéticas del fármaco, si se ha mejorado la eficacia y si se ha mejorado la irritación del tracto gastrointestinal. , estos pueden desempeñar un papel de apoyo clave en el tema. Por ejemplo, existe una forma de dosificación oral de medicamentos antibacterianos de quinolona, que se lanzó en 1993 y 1996 en países extranjeros y China respectivamente, pero no existe una versión inyectable en el mercado. Algunas unidades en China quieren desarrollar inyecciones para pacientes con infecciones graves. Dijo: "Analicémoslo. Los más graves son los pacientes hospitalizados y la infección es principalmente por Pseudomonas aeruginosa. Según los resultados farmacodinámicos in vitro, la eficacia de este fármaco es pobre. Desde la perspectiva de la farmacocinética, la biodisponibilidad de las preparaciones orales ya es muy alta y las ventajas de cambiar a inyecciones no son evidentes. Además, la vida media del fármaco es larga (35 a 40 horas), lo que no favorece la eliminación del fármaco en caso de reacciones adversas. , debido a la falta de farmacodinamia, rara vez se usa en China. Según las consideraciones anteriores, la racionalidad de la pregunta es problemática y la forma de dosificación no debe cambiarse”.
Entonces, ¿Qué se debe hacer para cambiar la preparación oral a una preparación inyectable? Él cree que el foco de la I + D y la evaluación es la farmacia, la farmacología y la toxicología, el análisis y la evaluación clínicos e integrales.
En primer lugar, en términos de farmacia, la selección de prescripciones debe considerar la solubilidad y estabilidad de las materias primas, la selección de excipientes (requisitos médicos y rango de dosificación para inyección) y la aplicabilidad de excipientes especiales (como como inyecciones intramusculares repetidas) El alcohol bencílico puede causar síndrome de contractura muscular, por lo que está prohibido su uso en niños; se debe inspeccionar exhaustivamente la calidad del proceso de detección, como la detección y verificación de las condiciones del proceso de esterilización.
En términos de control de calidad, deberíamos considerar mejorar los estándares de calidad de las materias primas, como contenido, sustancias relacionadas, metales pesados, etc. Se deben considerar los estándares de calidad de las inyecciones, como sustancias relacionadas, límites de endotoxinas bacterianas, verificación metodológica, etc.
En términos de estabilidad, es necesario considerar si la estabilidad del fármaco en una solución acuosa es adecuada para inyección, y la estabilidad del tapón del frasco.
El segundo es la farmacología y la toxicología, que deben considerar cambios en la farmacocinética, la eficacia y la seguridad. Desde una perspectiva farmacocinética, cambiarán parámetros importantes como CMAX, AUC, distribución tisular y metabolismo. La eficacia de los fármacos también cambiará. La investigación y el desarrollo deberían reflejar las ventajas de cambiar la vía de administración y centrarse en pruebas farmacodinámicas in vivo para reducir la aparición de resistencia a los fármacos. Los cambios en la seguridad son inevitables debido al aumento de la exposición, los cambios en la distribución de los tejidos y la aparición de nuevos metabolitos y nuevas impurezas. El contenido de la investigación debe cubrir la farmacología de seguridad, la toxicidad de dosis única, la toxicidad de dosis repetidas y la seguridad especial de las inyecciones. etc.
También dio ejemplos exitosos de resultados de investigaciones farmacéuticas que respaldan los cambios en las formas de dosificación.
Por ejemplo, una determinada unidad desarrollará una preparación oral para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo de leve a moderado en una inyección intravenosa. El tratamiento del accidente cerebrovascular generalmente requiere un inicio de acción rápido y es razonable plantear el tema desde esta perspectiva. Los resultados de las pruebas farmacocinéticas muestran que la exposición de la inyección modificada aumenta significativamente, lo que ayuda a mejorar la eficacia, y no hay diferencia en la distribución en los tejidos. Los estudios farmacológicos y toxicológicos indican que no han surgido nuevos órganos diana de toxicidad. Al mismo tiempo, estudios clínicos originales han demostrado que la administración oral es segura y las reacciones adversas más comunes son sólo elevaciones leves de las transaminasas. Con base en estos aspectos, se cree que después de cambiar la forma de dosificación, la farmacocinética mejora significativamente y los efectos tóxicos son aceptables, y se puede explorar y desarrollar a partir de ensayos clínicos de fase I en dosis bajas.
El tercer aspecto es clínico. El principio general de la I+D es realizar una exploración sistemática de acuerdo con las ideas de investigación de fármacos innovadores.
El número de casos en los estudios clínicos de fase I, II y III debe cumplir con los requisitos estadísticos, diseñarse y evaluarse utilizando ideas de análisis comparativo y prestar atención a la redacción de instrucciones. En concreto, desde la perspectiva de la eficacia, es necesario explorar posologías y regímenes posológicos, seleccionar científica y racionalmente los medicamentos de referencia y aclarar la eficacia desde la perspectiva de la seguridad, es necesario combinar los resultados de los estudios toxicológicos de las preparaciones orales y las inyecciones existentes; , aclarar cuestiones de seguridad y formular las medidas necesarias de seguimiento o rescate.
El último aspecto es el análisis y evaluación integral. Destacó que es necesario analizar exhaustivamente la racionalidad y orientación clínica de la selección del tema, los cambios en la farmacia y su control, si los cambios en la farmacocinética y la eficacia muestran ventajas, si ha aumentado el grado de reacciones tóxicas, si han surgido nuevas toxicidades, y, de ser así, si es aceptable y hacer predicciones y juicios razonables sobre reacciones clínicas adversas, órganos diana tóxicos, rango de seguridad, indicadores clave de seguimiento, etc.