Efectos de la radioterapia fotosensibilizadora
La terapia fotodinámica (PDT) es un nuevo tipo de tecnología de tratamiento de tumores que se ha desarrollado rápidamente en los últimos años. El método básico consiste en inyectar el fotosensibilizador en el cuerpo humano y dejar que se acumule en el tumor después de un cierto período de tiempo. En este momento, con la participación del oxígeno en el tejido, se producirá una reacción fotoquímica, generando oxígeno singlete y otras moléculas reactivas de oxígeno químicamente muy activas o radicales libres, que atacan y destruyen importantes moléculas biológicas como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. y, en última instancia, provocar tumores. Las células mueren, logrando así fines terapéuticos. El fotosensibilizador comúnmente utilizado en la TFD es la porfirina, cuyo macrociclo de tetrapirrol absorbe luz roja de 600 a 800 nm y desencadena reacciones fotoquímicas. En los últimos años, algunas personas han estudiado la aplicación de fotosensibilizadores, especialmente Photofrin, en la radiosensibilización, y han logrado avances significativos.
Del 65438 al 0955, Schwartz notó por primera vez el efecto radiosensibilizante de la porfirina, que podía mejorar el control local de los tumores. En la década de 1960, informaron que la porfirina de cobre tenía un efecto radiosensibilizante significativo en el rabdomiosarcoma trasplantado en ratones, pero este efecto solo apareció con una pequeña dosis de fotosensibilizador, pero cuando se aumentó la dosis, mostró protección contra la radiación. Kostron et al. informaron que después del tratamiento con radiación HPD, el crecimiento del glioma en ratas fue un 40% más lento que en los controles.
En los últimos años, la investigación ha logrado nuevos avances. Este artículo presenta brevemente el fotosensibilizador y sensibilizador de radiación gadopentetato de dimeglumina (GD-tex, xcytrintm) y Photofrin.
Gadopentetato de dimeglumina
La texafilina es un derivado de porfirina coordinada por metales y un nuevo fotosensibilizador en la terapia fotodinámica de tumores. Una serie de experimentos in vivo e in vitro demostraron que tienen efectos fotosensibilizantes y radiosensibilizantes. En algunos experimentos, se irradió Gd-Tex entre 2 y 6 horas después de la administración. Al detectar la curva de crecimiento celular, el volumen máximo del tumor y el tiempo para que el tumor vuelva a crecer hasta su volumen original, la eficacia es mejor que la de la radioterapia sola. Los ensayos clínicos, incluidos los de fase III, han demostrado que Gd-Tex es bien tolerado y mejora la eficacia del tratamiento de tumores.
Dado que el Gd es una sustancia de color verde oscuro, la aplicación diaria repetida de Gd-Tex (5 mg/kg) provocará una pigmentación oliva reversible en la piel en el 88% de los pacientes. Gd-Tex no es fotosensible, por lo que no hay reacción de fotosensibilidad. Gd-Tex es una porfirina altamente hidrofóbica que se excreta a través de la vesícula biliar y las heces. Si se usa en grandes dosis todos los días, puede provocar efectos secundarios como náuseas y vómitos (44% de los pacientes) y aumentos de la función hepática ALT y GGTP.
Photofrin II
Aunque Schwartz et al. informaron del efecto radiosensibilizante de HpD ya en 1955, hubo pocos informes bibliográficos posteriores.
Los resultados experimentales in vitro muestran que tres líneas celulares, concretamente la línea celular RT de cáncer de vejiga humano radiorresistente y bien diferenciada, se irradiaron con 0-8 Gy de rayos X con o sin fotofrina 1ug/ml. 4. Línea celular de glioblastoma resistente a la radiación U 373 y línea celular de cáncer de colon sensible a la radiación HT-29, y recuento de colonias bajo un microscopio de disección. Resultados: La formación de colonias de células RT-4 y U 373 radiorresistentes se redujo, pero no hubo diferencias significativas en la formación de colonias de células HT-29 radiosensibles.
Se ha informado que el efecto radiosensibilizante de Photofrin es comparable al de muchas otras porfirinas (Photofrin II, Hp, ZnTPS, clorina e6, ZnPC, 5-ALA y Pp IX) en experimentos con animales. fueron comparados. Después de inocular subcutáneamente células de cáncer de vejiga humana en ratones desnudos para formar tumores, se irradiaron 5 Gy o 15 Gy de rayos X 24 horas después de la inyección de 10 mg/kg de diversos fotosensibilizadores de porfirina o 2 horas después de la inyección de ALA. El diámetro y el tamaño del tumor se midieron diariamente. Los resultados mostraron que el crecimiento del tumor en los grupos de Photofrin 10 mg/kg y radiación 5Gy se ralentizó significativamente. El tiempo de duplicación del tumor en el control en blanco fue de 6,2 días, mientras que fue de 10,9 días en el grupo de Photofrin + radiación 5Gy. de rayos X 5Gy y Photofrin 10 mg/kg casi no tuvieron efecto sobre el crecimiento del tumor. Ningún impacto.
Con la excepción de Photofrin II, varias otras porfirinas no tienen efecto radiosensibilizante.
En otro experimento con animales, se inoculó a ratones por vía subcutánea sarcoma de Lewis. Inyecte fotofrin 5 mg/kg o 0,5 mg/kg y realice una radiografía de 3 Gy 24 horas después. El diámetro del tumor se midió continuamente todos los días. Los resultados mostraron que no hubo cambios significativos en la tasa de crecimiento tumoral de los ratones inyectados con Photofrin solo e irradiados con 3Gy solo. Después de 6 días, el volumen del tumor de los ratones irradiados con Photofrin 5 mg/kg era sólo la mitad que el del grupo de control. También muestra que Photofrin tiene efecto radiosensibilizante.
Estudio Clínico
Un estudio clínico preliminar incluyó a 3 pacientes: una mujer de 72 años, un hombre de 66 años y un hombre de 80 años. Los dos primeros casos fueron cáncer de vejiga avanzado localmente invasivo, perteneciente al estadio T4. El tumor había invadido la pared del colon y el sacro y el departamento de urología determinó que era irresecable, pero no se encontró metástasis a distancia. 1 Un paciente masculino de 66 años con recurrencia de cáncer de vejiga en el piso pélvico se sometió a un bypass ileal. El departamento de urología también determinó que el tumor no era resecable por recurrencia. La pelvis y los ganglios linfáticos se trataron con radioterapia conformada tridimensional a una dosis de 44,8 Gy (1,4 Gy dos veces al día). El tumor se trató con 1,4 Gy (dos veces al día, 1,4 Gy cada vez). Antes de la primera radioterapia, se inyectó por vía intravenosa Photofrin II 1 mg/kg según la dosis de TFD. Después del tratamiento, las imágenes de resonancia magnética mostraron que el volumen del tumor de la paciente se redujo en un 40% y el volumen del tumor del paciente masculino de 66 años se redujo entre un 30% y un 35%. No hubo cambios significativos en el volumen del tumor en el caso masculino de 80 años. Teniendo en cuenta que este tumor es altamente radiorresistente, es muy importante obtener una reducción significativa del volumen de este tumor. Después del tratamiento, se reestadificó 3 casos y 2 casos se consideraron resecables. El tumor de la paciente fue completamente resecado (resección R0). En los tumores resecados se encontró tejido fibroso, tejido necrótico y tejido tumoral. En octubre se realizaron tomografías computarizadas, resonancias magnéticas y exámenes patológicos, y se encontraron metástasis abdominales y óseas, pero no se encontró recurrencia local. 1 El paciente masculino rechazó la cirugía. No se encontraron metástasis a distancia durante el período de seguimiento y no hubo cambios en el volumen del tumor local. El tercer paciente murió por metástasis tumoral a distancia 4 meses después del tratamiento. Fue seguido durante 3 meses después del tratamiento y no hubo cambios en el volumen del tumor local.
Los estudios anteriores han demostrado que Photofrin puede actuar como radiosensibilizador en condiciones adecuadas e incluso puede exhibir radiosensibilización en modelos de tumores altamente radiorresistentes como el glioblastoma y el cáncer de vejiga.
La combinación de Photofrin y radiación parece ser un proceso de saturación. Aumentar de 5 Gy a 15 Gy y aumentar la dosis de porfirina a 7,5 mg/kg no puede mejorar la eficacia. En el mejor de los casos, el coeficiente de radiosensibilidad de Photofrin puede llegar a 3, es decir, Photofrin más una irradiación de 5 Gy puede lograr el efecto de 15 Gy de radioterapia pura.
Los estudios han demostrado que Gd-Tex exhibe efectos de radiosensibilización tanto in vivo como in vitro, pero su eficacia de radiosensibilización aún es controvertida. Otros fotosensibilizadores disponibles comercialmente actualmente no tienen efecto radiosensibilizante.
Además, recientemente se han estudiado la tirapazamina, el RSR 13 y la hemoglobina bovina tratada con polietilenglicol (PEG) como radiosensibilizadores de células tumorales clínicamente hipóxicas.
El mecanismo de radiosensibilización de Photofrin no está muy claro. Existen varias teorías: ① Se sabe que los rayos X pueden reaccionar con el agua para generar radicales hidroxilo, que son moléculas altamente citotóxicas. Photofrin puede interactuar con los radicales hidroxilo, mejorando así la eficacia de la radioterapia para destruir las células tumorales. Después de estar expuesto a una cierta dosis de radiación, Gd-Tex también puede aumentar la concentración de radicales libres hidroxilo y mejorar su efecto dañino para las células. ②En la radioterapia, la radiación ionizante causa daños subletales a las células, que pueden convertirse en daños fatales o repararse. Photofrin más radiación puede obstaculizar los mecanismos de reparación celular, mejorando así la eficacia. Los estudios han demostrado que algunos oligómeros de Photofrin se agregan fuertemente en entornos biológicos, formando estructuras similares a pseudomicelas. Debido a su fuerte hidrofobicidad, estos oligómeros tienden a acumularse en las células tumorales y ayudan a mejorar la eficacia de la radioterapia.
El efecto de radiosensibilización de Photofrin es de gran importancia: ① Photofrin ha sido aprobado por la FDA para uso clínico y no requiere estudios toxicológicos costosos y a largo plazo. ②Photofrin es selectivo para tumores pero tiene poca toxicidad para el cuerpo humano. Los efectos secundarios de la piel se pueden abordar evitando la luz.
③Photofrin es único porque puede tener en cuenta tanto la terapia fotodinámica como la radioterapia.
También existen estudios sobre el impacto de varios parámetros en la terapia de radiosensibilización de Photofrin en la regulación de la respuesta tumoral, incluida la dosis total de radiación, el intervalo de tiempo entre la inyección de Photofrin y la irradiación, la dosis de Photofrin, etc. También hay estudios que se centran en la dosis mínima de Photofrin para la radiosensibilización de tumores. Los estudios in vivo e in vitro han encontrado que Photofrin tiene un efecto radiosensibilizante sobre el tejido tumoral hipóxico, y la hipoxia es una razón importante del fracaso de la radioterapia para algunos tumores. Se ha sugerido que en el futuro se pueden utilizar dos o más radiosensibilizadores simultáneamente, como Photofrin como radiosensibilizador selectivo/específico de tumores, sustancias como la tirapazamina que mejora la sensibilidad de las células hipóxicas o RSR 13 que mejora la oxigenación de las células tumorales para mejorar los efectos de control de tumores. La combinación de Photofrin con gadolinio o con algunos compuestos de manganeso como el dipiridiloxi-5'-difosfato de manganeso (Mn-DPDP) y otros potenciadores del contraste de radiación conocidos podrían combinar el diagnóstico y el tratamiento. Las metaloporfirinas paramagnéticas se pueden utilizar tanto para mejorar el contraste como para la radiosensibilización.