¿Qué es la degradación asociada al retículo endoplasmático (ERAD)? El país empezó naturalmente, ¡estúdialo!
Degradación asociada al retículo endoplásmico (ERAD)△
Todos deben estar familiarizados con el estrés del retículo endoplásmico. Consta de tres vías principales: (I) fosforilación de eIF2α inducida por PERK, que atenúa la traducción y regula la síntesis de proteínas del ER; (ii) la expresión génica induce chaperonas luminales del ER (chaperonas de luminol), como BiP/GRP78 y GRP94, así como también. otros componentes que promueven el plegamiento de proteínas (iii) eliminación de proteínas desplegadas del retículo endoplásmico mediante degradación asociada al retículo endoplásmico (ERAD).
En general, las células controlan la calidad de las proteínas y mantienen la salud del proteoma a través de múltiples vías de señalización, lo que es la llamada homeostasis de las proteínas. La secreción de glicoproteínas celulares y el mantenimiento de la homeostasis estable de las glicoproteínas se logran principalmente mediante ERQC (control de calidad del plegamiento de glicoproteínas del retículo endoplásmico) y ERAD. Los sustratos de ERAD varían desde proteínas no coincidentes localizadas en el retículo endoplásmico hasta proteínas luminales y de membrana mal plegadas.
El mecanismo ERAD de entrega, ubiquitinación y degradación de las proteínas ERAD-L y ERAD-C mal plegadas
En el proceso ERAD, los sustratos que se van a degradar (tres tipos: ERAD-L (lumen), ERAD-M (membrana) y ERAD-C (citosol)) son marcados con ubiquitina por ligasas E3 y luego transportados de regreso al citoplasma a través de mecanismos de transporte específicos, donde son degradados por el proteosoma 26S citoplasmático. Una de las características más interesantes de ERAD es el requisito de mover sustratos desde su ubicación permanente en el RE hasta su destino final en el citoplasma para la degradación proteasomal, impulsado por la CDC 48/P97 AAA-ATPasa (también conocida como VCP), al revés. proceso de translocación.
Diagrama esquemático del proceso ERAD △
Proteínas relacionadas con ERAD
1. Pseudoproteasa romboide
Las derlinas se descubrieron por primera vez en levaduras y mamíferos de proteínas que median ERQC. Según la secuencia y la homología estructural, las proteínas derlina y la superfamilia de proteínas romboides comparten características estructurales similares. Específicamente, son proteínas de membrana integrales residentes en el RE, aunque se predice que cruzarán la bicapa de fosfolípidos 6 veces.
Mantener la homeostasis de las proteínas, especialmente en el retículo endoplásmico, es un gran desafío porque la alta demanda de síntesis de proteínas en el retículo endoplásmico genera continuamente estrés por plegamiento incorrecto. Para contrarrestar los efectos catastróficos asociados con la acumulación de proteínas defectuosas, ERAD degrada las proteínas ER mal plegadas.
Derlin-1 es una proteína transmembrana residente en el RE, homóloga a la levadura Der1, y participa en ERAD. Aunque muchos estudios han demostrado que las toxinas ayudan a la ERAD de ciertos sustratos, su función directa en la translocación inversa aún no está clara.
Se pueden encontrar otras proteínas y sus funciones fisiológicas y patológicas en la literatura: Papel de los miembros de la superfamilia del rodio en la falta de vivienda de proteínas: conocimientos mecanicistas e implicaciones fisiológicas.
2. Proteasa diamante
RHBDL4 (RHBDD1) es una proteasa romboide residente en el retículo endoplásmico que participa en ERAD. En comparación con la delinina, la delinina participa principalmente en el transporte inverso de proteínas defectuosas de longitud completa desde el RE, mientras que RHBDL4 descompone la matriz de membrana específica en fragmentos y luego los transporta de regreso al citoplasma para su degradación por el proteosoma. Dos características importantes de ERAD RhB dl 4 son el motivo de interacción de ubiquitinación (motivo, definido como la estructura supersecundaria de una proteína, que consta de dos o más segmentos peptídicos con estructuras secundarias que interactúan entre sí en el espacio cercano para formar un espacio espacial especial). conformación y desempeña un papel específico), UIM y motivo de unión a valina VBM, que puede reclutar AAA-ATPasa p97. Los estudios han demostrado que la inhibición específica de p97 conducirá a la agregación de proteínas ubiquitinadas, la retención de sustratos ERAD y el estrés proteotóxico insoluble, lo que conducirá a la activación de vías apoptóticas en respuesta a proteínas desplegadas y, en última instancia, en el tratamiento del cáncer (. dirigido a AAA ATPasa P97 como una forma de tratar el cáncer mediante la destrucción de la proteína).
El grupo de investigación de Lember informó originalmente que RHBDL4 puede escindir proteínas de membrana y atacarlas con efectos ERAD. En este estudio creativo, descubrieron que RHBDL4 puede escindir varias proteínas de membrana antes de que pueda ocurrir el transporte inverso y la degradación no solo en sus segmentos de membrana internos sino también en sus segmentos transmembrana.
La investigación reciente del equipo también confirmó que RHBDL4 puede mediar en el recambio de proteínas luminales mal plegadas. RHBDL4, los componentes de ERAD Erlin1 y Erlin2 forman un complejo con propiedades de adaptador de sustrato que se dirige a las proteínas de la cavidad. RHBDL4 funciona en la vía ERAD para proteínas con propensión a la agregación de cavidades. Estas proteínas primero se escinden en fragmentos y luego el proteasoma las elimina y las degrada, en lugar de retroportarse en su forma completa.
ERAD en el cáncer
Las altas tasas de crecimiento, la producción alterada de ATP, la hipoxia, la hipoglucemia y las mutaciones específicas alteran la proteostasis del retículo endoplásmico y pueden causar UPR (reacción de la proteína desplegada), lo que lleva a la muerte celular. . ERAD ayuda a las células cancerosas al darles sin darse cuenta (sin querer, esta palabra tiene un poco de significado) la capacidad de tolerar el estrés tóxico de las glicoproteínas. La supervivencia celular bajo estrés crónico del retículo endoplásmico es una característica distintiva de los cánceres agresivos, y las células tumorales intentan sobrevivir secuestrando ERAD. (Frase antigua: En las dos oraciones subrayadas, las funciones de ERAD descritas son contradictorias: el primero promueve el cáncer y el segundo lo inhibe. En realidad, esto es similar a la autofagia, demasiado, pero no es bueno para la supervivencia de las células. La literatura citada en la última frase del autor afirma que el estrés agudo del ER puede inducir la apoptosis. Por estas razones, se ha propuesto que el bloqueo de ERAD apunte específicamente a la apoptosis y la interrumpa.
Un componente temprano de la ERAD. La vía es la manosidasa potenciadora de la degradación del retículo endoplásmico (EDEM), que presenta proteínas glicosiladas mal plegadas para su degradación una vez que se produce la EDEM. Las lectinas OS-9 (osteosarcoma 9) y XTP3B ERAD reclutan glicoproteínas desmanosiladas y mal plegadas en la luz del RE y en la membrana del RE. El complejo de unión de la membrana del RE, que rodea el conjunto de ubiquitina ligasa E3 OS-9 y XTP3B, está ubicado en la luz del retículo endoplásmico y reconoce específicamente a Man α (1,6) -Man en el brazo C procesado de glicanos unidos a N. )-Man residuo. XTP3B también inhibe la degradación de proteínas no glicosiladas. Sin embargo, diferentes estudios han encontrado que los efectos de las lectinas ERAD pueden ser opuestos en diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, OS-9 tiene una regulación positiva en el osteosarcoma. de las células de cáncer de pulmón humano son cruciales, y el lncRNA puede inhibir la invasión del cáncer de páncreas al aumentar los niveles de proteína y ARNm de OS-9.
Como se mencionó anteriormente, la p97 AAA-ATPasa es una molécula clave de ERAD. conducen a un estrés proteotóxico irreversible, y estas vías nos brindan vulnerabilidades potenciales para atacar las células cancerosas. Actualmente, hay muchos estudios sobre los inhibidores de p97 en la terapia del cáncer, como NMS-873 y CB-5083, algunos de ellos. incluso más eficaz que los inhibidores del proteosoma (dirigidos a la AAA ATPasa P97 como una forma de tratar el cáncer al alterar la falta de proteínas). Este resultado positivo puede sugerir que las terapias ERAD dirigidas pueden ser posibles.
Más información
Diagrama de estructura de ERQC/ERAD △
Glicoproteínas en etapa de plegamiento unidas a glicanos de diferentes composiciones. La trayectoria del ER se realiza a través de su interacción con la luz del ER o el componente ERQC/ERAD asociado al ER. membrana
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Fuente literaria
1. Kandel R. Neal, S. E. (2020). Miembros de la homeostasis de las proteínas: conocimientos mecanicistas e implicaciones fisiológicas Actas bioquímicas y biofísicas (BBA) - Molecular Cell Research, 118793.
2. . Wong, S. y Madriaga (2015). Dirigirse a la AAA ATPasa p97 para tratar el cáncer alterando la homeostasis de las proteínas. Célula cancerosa, 28(5), 653-665.
3.? Tax, G., Lia, A., Santino, A. y Roversi, P. (2019). Regulación de ERQC y ERAD: ¿una llave de amplio espectro en el trabajo de las células cancerosas? . Revista de Oncología, 2019.