Una breve historia del desarrollo de la inmunología
La invención de la vacuna contra la viruela vacuna
La invención de la viruela vacuna es un avance importante en inmunología después de la viruela vacuna humana. Es el resultado científico de una larga investigación realizada por el médico británico Jenner después de observar que las lecheras que habían padecido viruela vacuna ya no contraían la viruela. Una vez que la vacuna se inocula en el cuerpo humano, solo provoca reacciones locales y no causa daños graves, pero puede prevenir eficazmente la viruela. No sólo compensa las deficiencias de la viruela vacuna humana, sino que también puede producirse en grandes cantidades en el laboratorio. Así que rápidamente reemplazó a la viruela vacuna en humanos y fue aceptada por la comunidad médica.
Invención de la vacuna viva atenuada
A finales de 19, con el desarrollo de la microbiología, el inmunólogo francés Pasteur y el bacteriólogo alemán Koch establecieron la tecnología de cultivo y aislamiento bacteriano a través de una investigación científica sistemática. Se han obtenido vacunas atenuadas mediante métodos físicos, químicos y biológicos para la prevención y tratamiento de enfermedades. Pasteur utilizó un método de cultivo a alta temperatura para preparar la vacuna contra el ántrax, y el virus de la rabia se pasó continuamente por conejos para preparar la vacuna contra la rabia. La invención de estas vacunas atenuadas no sólo sentó las bases para la inmunología experimental, sino que también abrió una nueva situación para el desarrollo de vacunas.
Descubrimiento de los anticuerpos
En 1890, cuando el estudioso alemán Behring y el japonés Kitasato inmunizaron animales con exotoxinas diftéricas, descubrieron que había un tipo de suero en los animales inmunizados que podía neutralizar las exotoxinas. La sustancia se llama antitoxina. La transferencia pasiva de suero inmune a animales normales permite a estos últimos adquirir la capacidad de neutralizar exotoxinas. Ese mismo año, Behring y Kitasato utilizaron oficialmente la antitoxina diftérica para tratar la difteria, siendo pioneros en la inmunoterapia pasiva artificial. Behring ganó el Premio Nobel de Fisiología Médica en 1901. Posteriormente, se descubrieron lectinas, precipitantes y otras sustancias que pueden reaccionar específicamente con bacterias o células, denominadas colectivamente anticuerpos. Las sustancias que pueden provocar la producción de anticuerpos se denominan antígenos, estableciéndose así los conceptos de antígenos y anticuerpos;
El descubrimiento del complemento
En 1894, Pfeiffer descubrió el fenómeno de la lisis inmune. Inyectó Vibrio cholerae en la cavidad abdominal de conejillos de indias que habían sido inmunizados con esta cepa y descubrió que el Vibrio cholerae recién inyectado se disolvía rápidamente. Además, se pueden obtener los mismos resultados inyectando suero inmune bacteriano y las bacterias correspondientes en la cavidad abdominal de cobayas normales. Beaudet calentó el suero inmunológico fresco durante 30 minutos y luego añadió las bacterias correspondientes. Se encontró que sólo se producía aglutinación y se perdía la capacidad bacteriolítica. En base a esto, se cree que pueden existir dos sustancias relacionadas con la bacteriólisis en el suero inmune. Una es una sustancia termoestable, es decir, un anticuerpo, que puede unirse específicamente a las bacterias o células correspondientes, provocando aglutinación; la otra es una sustancia termolábil, llamada complemento, que es un componente del suero normal y no tiene; especificidad, pero puede Ayuda a los anticuerpos a disolver bacterias o células.
Establecimiento de métodos serológicos
Basados en las características de unión específicas de antígenos y anticuerpos, en los 10 años posteriores al descubrimiento de las antitoxinas, reacciones de aglutinación, reacciones de precipitación, reacciones de fijación del complemento, etc. Se establecieron métodos serológicos para detectar antígenos y anticuerpos in vitro que proporcionan un nuevo medio importante para el diagnóstico y la investigación epidemiológica de enfermedades infecciosas.
Investigación en inmunoquímica
Después de que se establecieron los conceptos de antígenos y anticuerpos, la gente se interesó en sus propiedades físicas y químicas y en la base química de la unión específica de antígenos y anticuerpos. A principios del siglo XX, Landsteiner y otros utilizaron el antígeno de unión artificial de la azoproteína, es decir, el antígeno formado por el acoplamiento de moléculas químicas orgánicas aromáticas y moléculas de proteínas, para estudiar la base material de la especificidad de las reacciones antígeno-anticuerpo, y A partir de esto se dieron cuenta de la especificidad de los antígenos (la naturaleza en realidad está determinada por la estructura y conformación de algunas moléculas pequeñas), y luego se propuso la teoría reticular de la reacción antígeno-anticuerpo, que teóricamente explicaba el fenómeno de la reacción serológica. En la década de 1930, Tiselies y Kabot establecieron la tecnología de electroforesis sérica, demostraron que los anticuerpos son gammaglobulina y estudiaron la estructura y función de las moléculas de anticuerpos aislando y purificando anticuerpos. Grubar et al. establecieron la tecnología de inmunoelectroforesis y descubrieron la naturaleza de la heterogeneidad de las moléculas de anticuerpos, logrando así grandes avances en el estudio de las moléculas y estructuras de los anticuerpos.
Propuso la teoría de la producción de anticuerpos
En 1897, Ehrlich propuso la teoría de la producción de anticuerpos, concretamente la teoría de la cadena lateral.
Él cree que las moléculas de antitoxina existen en la superficie de las células. Cuando las exotoxinas ingresan al cuerpo y se unen a ellas, pueden estimular a las células para que produzcan más moléculas de antitoxina, que luego se eliminan de la superficie celular y pasan a la sangre. Esta teoría no fue aceptada por los inmunólogos de la época. En la década de 1930, Haurowitz y Pauling propusieron sucesivamente la teoría de la plantilla directa y la teoría de la plantilla indirecta de la producción de anticuerpos. Todos creen que el antígeno determina la estructura específica del anticuerpo y niegan que la membrana celular que produce el anticuerpo tenga receptores que reconozcan el antígeno. Esta teoría que sólo enfatiza el papel de los antígenos en las respuestas inmunes e ignora la esencia del reconocimiento de antígenos por parte del sistema inmunológico viola las leyes básicas de las respuestas inmunes y obstaculiza el progreso de la investigación sobre la producción de anticuerpos. No fue hasta que se propuso la teoría de la selección de líneas celulares que la inmunología logró nuevos avances.
Una breve discusión sobre el mecanismo inmunológico protector del cuerpo
A finales del siglo XIX, la gente prestó atención a la discusión sobre el mecanismo inmunológico protector del cuerpo, durante la cual surgieron dos escuelas de pensamiento. se formaron. Una es la escuela de inmunidad celular representada por Metchnikoff, que cree que la inmunidad antiinfecciosa está determinada por los fagocitos del cuerpo; la otra es la escuela de inmunidad humoral representada por Ehrlich, que cree que los anticuerpos en el suero son el factor principal en la antiinfección; inmunidad. Cada uno tiene sus propias opiniones y discute sin cesar, pero cada facción sólo refleja diferentes aspectos del complejo mecanismo inmunológico y es algo unilateral. No fue hasta 1903 que Wright y Douglas estaban estudiando la fagocitosis y descubrieron que había una sustancia (opsonina) en el suero y otros fluidos corporales que podía mejorar en gran medida la fagocitosis. Esto inicialmente unificó las dos escuelas de pensamiento e hizo que la gente comenzara a darse cuenta de que la fagocitosis. El mecanismo inmunológico del cuerpo incluye los fluidos corporales. Inmunidad e inmunidad celular. El período comprendido entre mediados del siglo XX y la década de 1960 fue el período de la inmunología moderna. Durante este período, la gente rompió las limitaciones de la teoría de la plantilla inmune antiinfección y obtuvo una comprensión integral de la reactividad inmune de los organismos. La inmunología comenzó a estudiar cuestiones biológicas y surgió una nueva teoría inmunológica. Entonces este período es en realidad un período de inmunobiología. Los principales logros durante este período incluyen:
Primero, el descubrimiento de la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado
Koch inyectó a los pacientes Mycobacterium tuberculosis por vía subcutánea y probó la inmunoterapia, y descubrió que había necrosis tisular. Se llama fenómeno de Koch. Este fenómeno es específico. El fenómeno de Koch fue estudiado más a fondo por Chase et al., quienes transfirieron suero de conejillos de indias sensibles a animales normales y no lograron provocar una respuesta de tuberculina; sin embargo, la transferencia de linfocitos al utilizarlo provocó una respuesta positiva; Está demostrado que la reacción tuberculina no es causada por anticuerpos, sino por linfocitos sensibilizados. La inmunidad del organismo no es sólo inmunidad humoral, sino también inmunidad celular.
En segundo lugar, el descubrimiento de la tolerancia inmune
En 1945, Owen descubrió que dos terneros gemelos tenían dos tipos de glóbulos rojos en sus cuerpos, un fenómeno llamado intercalación de células sanguíneas. Debido a que las células de diferentes tipos de sangre existen naturalmente en el mismo cuerpo y no causan una respuesta inmune, también se le llama tolerancia natural. Desde entonces, Medawar et al. han realizado con éxito experimentos sobre la inducción artificial de tolerancia a antígenos extraños en ratones recién nacidos, revelando que las células inmunes en la etapa de desarrollo del cuerpo pueden tolerar los antígenos correspondientes, independientemente de los antígenos propios o extraños.
En tercer lugar, se propuso la teoría de la selección de líneas celulares.
En 65438-0958, el inmunólogo australiano Burnett propuso la selección de líneas celulares bajo la influencia de la teoría de la cadena lateral de Eullich. Esta teoría aclara el mecanismo de producción de anticuerpos, explica muchos fenómenos inmunobiológicos importantes, como el reconocimiento de antígenos, la memoria inmune, la autotolerancia y la autoinmunidad, y promueve en gran medida el desarrollo de la inmunología moderna. El punto básico de esta teoría es: ① Hay múltiples líneas celulares en el cuerpo que reconocen diferentes antígenos, y la superficie celular de cada línea celular expresa el mismo receptor que reconoce el antígeno correspondiente. ② Después de que el antígeno ingresa al cuerpo, lo hace selectivamente; interactúa con células que tienen el receptor correspondiente. Las células del sistema interactúan, se activan, proliferan y se diferencian en células efectoras o células de memoria (3) Las células inmunes dirigidas contra autoantígenos durante el período embrionario pueden destruirse, rechazarse o inhibirse después del contacto con ellas; autoantígenos; ④ Las células inmunes pueden mutar y formar líneas celulares que reaccionan con los autoantígenos, lo que provoca enfermedades autoinmunes.
En cuarto lugar, el desarrollo de la tecnología inmunológica
La tecnología inmunológica también se desarrolló rápidamente durante este período. El establecimiento de la reacción de aglutinación indirecta y la tecnología de etiquetado inmunológico promovió aún más el desarrollo de teorías inmunológicas básicas. y aplicación. El período de la inmunología moderna se refiere al período que va desde la década de 1960 hasta la actualidad. Durante este período, se determinó el estado del sistema linfocitario en la respuesta inmune, se aclaró la estructura molecular y la función de las inmunoglobulinas, se realizaron una gran cantidad de estudios sobre el sistema inmunológico, especialmente citoquinas y moléculas de adhesión, y se revisó el nivel molecular. explorado La diversidad y la transformación de clases de las inmunoglobulinas han logrado avances revolucionarios en muchos aspectos.
Primero, estudió el sistema inmunológico
Click 1957 descubrió que la eliminación de la bolsa de Fabricio en pollos provocaba defectos en los anticuerpos. Se cree que la bolsa de Fabricio es el lugar principal donde existen las células productoras de anticuerpos, y las células que producen anticuerpos se denominan células B. Miller y Good realizaron una timectomía temprana en mamíferos, lo que resultó en una deficiencia de inmunidad celular y una disminución severa en la producción de anticuerpos, lo que demuestra que las células inmunes en el timo llevan a cabo principalmente la inmunidad celular, llamadas células T. Claman y Mitchell propusieron el concepto de subconjuntos de células T en 1969. Desde entonces, se ha confirmado aún más la distribución de los linfocitos T y B maduros diferenciados del timo y la bolsa de Fabricio en los tejidos linfoides periféricos, así como el efecto sinérgico de las células T y B en la producción de anticuerpos, estableciendo así la histología y la estructura celular. del sistema inmunológico. Aprenda los conceptos básicos.
En segundo lugar, la investigación sobre la estructura y función de los anticuerpos
En la década de 1960, Porter utilizó papaína para hidrolizar anticuerpos y obtuvo el fragmento activo (Fab) y el fragmento cristalizable (Fc) del anticuerpo. Utilice métodos de reducción química para demostrar que los anticuerpos están compuestos de cadenas polipeptídicas y utilice métodos de análisis de antígenos para demostrar la heterogeneidad de las moléculas de anticuerpos. Desde entonces, la gente unificó los nombres de las globulinas anticuerpo y estableció la clasificación de las inmunoglobulinas.
En tercer lugar, se propuso la teoría de la red inmune.
En 1972, Jerne propuso la teoría de la red inmune. Esta teoría sostiene que los anticuerpos y los receptores de antígenos en la superficie de los linfocitos son únicos. Antes de que el antígeno ingrese al cuerpo, el anticuerpo se encuentra en un estado relativamente estable. Cuando el antígeno ingresa al cuerpo, este equilibrio se rompe, lo que lleva a la producción de anticuerpos específicos. Cuando estos últimos alcanzan una cierta cantidad, se pueden producir anticuerpos antiidiotípicos. Se puede observar que los determinantes idiotípicos de un grupo de anticuerpos pueden ser reconocidos por otro grupo de moléculas de anticuerpos antiidiotípicos en el mismo organismo; los receptores de antígenos en la superficie de un grupo de linfocitos pueden ser reconocidos por la superficie antiidiotípica; receptores en la superficie de otro grupo de linfocitos, formando así una red inmune idiotipo-antiidiotipo entre linfocitos y anticuerpos.
La teoría de redes explora el mecanismo de regulación inmune y propone que la respuesta inmune causada por la estimulación antigénica no es infinita, sino que está restringida por anticuerpos únicos, manteniendo así la estabilidad fisiológica y el equilibrio del cuerpo.
En cuarto lugar, el estudio de la diversidad de anticuerpos
Ya en la década de 1960, Dreyer y Banner propusieron la hipótesis de que los genes de cadena de péptidos de inmunoglobulina (Ig) codificados se componen de dos genes. Durante la etapa embrionaria, existen por separado unos de otros, reorganizándose y empalmándose durante la diferenciación y el desarrollo de las células B. El académico japonés Susumu Tonegawa utilizó tecnología de hibridación molecular para clonar los genes que codifican las regiones V y C de las moléculas de Ig, y utilizó sondas de clonación de ADNc para probar la estructura de los genes que codifican Ig durante el proceso de diferenciación y desarrollo de las células B, aclarando así la diversidad. de los sitios de unión a antígenos. Control genético del sexo.
Investigación sobre citocinas y moléculas de la membrana de las células inmunitarias
El estudio de las citocinas y las moléculas de la membrana de las células inmunitarias ha sido un tema candente en la investigación en inmunología en los últimos 20 años.
Inicialmente, las personas extrajeron citoquinas del líquido de cultivo celular para estudiar sus funciones y estructuras, y sucesivamente descubrieron la interleucina (IL), el interferón (IFN), el factor de necrosis tumoral (TNF) y el factor estimulante de colonias (. CSF) y otras citocinas, y comprender mejor sus funciones biológicas y características de acción. Sobre esta base, las citocinas se pueden producir en grandes cantidades mediante tecnología de ingeniería genética, que promueve la aplicación de citocinas en el tratamiento clínico y la investigación experimental.
Existen muchos tipos de moléculas de membrana de células inmunitarias, incluidos los receptores de reconocimiento de antígenos de células T y B (TCR/BCR), los antígenos principales de histocompatibilidad, los grupos de diferenciación (CD), los receptores de mitógenos y los cuerpos receptores de citoquinas. , receptores de inmunoglobulinas y otros receptores y moléculas. A principios del siglo XX se descubrió que el rechazo del trasplante de tejido normal o de tumores entre diferentes especies o individuos de la misma especie estaba determinado por las moléculas principales de histocompatibilidad (moléculas MHC ⅰ/ⅱ) de la superficie celular. Desde entonces, la gente ha notado que existen restricciones del MHC cuando las células T reconocen antígenos, es decir, el receptor de antígenos de las células T (TCR) reconoce antígenos extraños y también reconoce sus propias moléculas de MHC.
Un gran número de estudios sobre grupos de diferenciación (CD) han revelado las funciones de los subconjuntos de células T, las vías de activación celular, la transducción de señales de membrana y la regulación de la diferenciación celular. Además, al estudiar el efecto letal de las células T citotóxicas (CTL), se encontró que FasL expresado por CTL puede unirse a Fas expresado por las células diana, provocando la activación de la cascada de caspasas en las células diana, escindiendo el ADN y conduciendo. a la muerte de las células diana, lo que se denomina programa de muerte celular sexual (PCD) o apoptosis.
El desarrollo de verbos intransitivos en inmunología aplicada
Kohler y Milstein fueron pioneros en la tecnología de hibridomas. Fusionaron células de mieloma de ratón y células B sensibilizadas con glóbulos rojos de oveja (SRBC) in vitro para formar hibridomas. Esta célula de hibridoma no sólo mantiene las características de crecimiento y reproducción ilimitados de las células de mieloma, sino que también tiene la capacidad de sintetizar y secretar anticuerpos. Con esta tecnología, se puede producir un anticuerpo homogéneo llamado anticuerpo monoclonal (McAb). Los anticuerpos monoclonales tienen las ventajas de una alta pureza, una gran especificidad y pueden producirse en masa. A través del acoplamiento químico con nucleidos, diversas toxinas o fármacos, se utiliza ampliamente en el diagnóstico serológico, la detección de moléculas de la superficie celular de células inmunitarias y otros tejidos, y en la investigación de tratamientos orientados a tumores.
La aplicación de técnicas de biología molecular a la investigación inmunológica también supone un gran avance. Los anticuerpos genéticamente modificados, como los anticuerpos totalmente humanizados, los anticuerpos monocatenarios y los anticuerpos biespecíficos preparados mediante tecnología de hibridación molecular y teoría genética molecular, son superiores a los anticuerpos monoclonales. En la década de 1980, la tecnología de hibridación molecular se utilizó para estudiar la estructura genética, la función y el mecanismo de expresión de moléculas de inmunoglobulina, moléculas de receptores de células T, complemento, citocinas y moléculas de MHC. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es una tecnología de amplificación de ácidos nucleicos in vitro que surgió en la década de 1980. El uso de esta tecnología para preparar vacunas recombinantes, vacunas de ADN y vacunas vegetales modificadas genéticamente abre nuevas perspectivas para la prevención inmunitaria. El uso extensivo de la ingeniería genética para preparar citoquinas recombinantes ha logrado enormes beneficios económicos y sociales.