Todavía no está claro. La mayoría de los estudiosos creen que esta enfermedad es una histiocitosis diferenciada, que se encuentra entre la hiperplasia no neoplásica inmunorreactiva y la histiocitosis neoplásica maligna. También se considera una enfermedad clonal maligna. La mayoría de los estudios han demostrado que la aparición de HCL puede estar relacionada con una inmunodeficiencia, una reducción de CD4 y una reducción de la proporción CD4/CD8. Clasificación clínica (grading): Los pacientes de grado III tienen un mayor grado de malignidad, por lo que la enfermedad se encuentra entre benigna y. tumores malignos. Recientemente, algunos investigadores han analizado el contenido de ADN de las células de la zona de la lesión mediante citometría de flujo. FCM, y encontró aneuploidía, que es un sello distintivo de los tumores malignos, y una mayor proporción de células en fase S, presumiblemente debido a la proliferación maligna de las células de Langerhans. Además, esta enfermedad puede coexistir con un linfoma maligno, por lo que algunas HCL se consideran malignas.
Las investigaciones demuestran que el antígeno leucocitario humano puede estar relacionado con esta enfermedad. En China se ha informado que los antígenos (genes) de HLA-DR3 y HLA-B40 aumentan significativamente en niños con HCL, lo que sugiere que pueden ser genes de susceptibilidad y tener cierta relación con la aparición de HCL.
Las células patológicas infiltrantes del tejido (células de Langerhans) proliferan excesivamente y producen interleucina-1 (IL-1) y prostaglandina E2 (PGE2), provocando daños en órganos y tejidos. Las células de Langerhans en las lesiones óseas producen un exceso de IL-1 y PGE2_2 a través de la secreción local, que puede activar y promover la función de los osteoclastos, provocar resorción ósea y producir daño osteolítico.