El problema de los fármacos hipometilantes

Síndrome de anemia de Fanconi-BRCA1-Se cree que la vía de señalización de la anemia de Fanconi (FANC)-BRCA1 es necesaria para reparar el daño del ADN causado por agentes de entrecruzamiento del ADN como el cisplatino. El cisplatino es uno de los tratamientos estándar para pacientes con cáncer de ovario, pero las pacientes suelen desarrollar resistencia al fármaco. Los mecanismos moleculares asociados con la sensibilidad y resistencia al fármaco cisplatino siguen sin estar claros. Taniguchi et al. analizaron el papel de FANC-BRCA1 en este proceso. Informan en Nature Medicine que la resistencia de las células tumorales de ovario al cisplatino depende del estado de metilación de un gen clave FANC.

Los cinco miembros de la proteína de la familia FANCD, A, C, E, F y G, son subunidades del complejo proteico nuclear necesario para la monoubiquitinación de la proteína FANCD2. La proteína FANCD2 interactúa con la proteína BRCA1. para iniciar la reparación del ADN. Dos líneas celulares de tumores de ovario que son hipersensibles al cisplatino no expresan una sola forma ubiquitinada de FANCD2, pero los investigadores pudieron restaurar la forma ubiquitinada de FANCd2 sobreexpresando FANCF pero no otras proteínas Fanc. Además, las células recuperadas mostraron una mayor sensibilidad al cisplatino que las células originales.

En líneas celulares sensibles al cisplatino, FANCF no está mutado, pero el gen contiene una isla CpG y, por tanto, puede activarse mediante metilación. Después de tratar estas líneas celulares sensibles al cisplatino con el agente desmetilante 5-aza-2'-desoxicitidina, los investigadores descubrieron que los niveles de proteína y ARNm de FANCF podían aumentarse y que la monofosforilación de FANCD2 podía restaurarse parcialmente. Los experimentos de PCR específicos de metilación también mostraron que FANCF estaba metilado en líneas celulares tumorales sensibles al cisplatino, pero no en líneas celulares tumorales de ovario normales.

Entonces, dado que la metilación de FANCF regula la sensibilidad de las células al cisplatino, ¿la desmetilación de FANCF está relacionada con la resistencia de las células al cisplatino? Los investigadores descubrieron que FANCF estaba realmente altamente desmetilado en líneas celulares resistentes al cisplatino.

El fenómeno de que la metilación de este gen se asocia con la sensibilidad celular al cisplatino es muy interesante y presenta una prometedora y posible solución para el tratamiento de tumores relacionados.