Los últimos avances y tendencias de los antibióticos de tetraciclina.

Investigación y progreso de los antibióticos de tetraciclina Las tetraciclinas tienen efectos antibacterianos rápidos sobre las bacterias Gram positivas y las bacterias de tipo I, y también tienen fuertes efectos inhibidores sobre las rickettsias, los micoplasmas y la clamidia. Las tetraciclinas tienen efectos inhibidores sobre algunas espiroquetas y protozoos. Tiene un amplio espectro antibacteriano y es un antibiótico de amplio espectro. (1) Los fármacos de tetraciclina tienen un esqueleto básico de fenantreno en su estructura química. Son sustancias anfóteras ácido-base. Son relativamente estables en soluciones ácidas y se destruyen fácilmente en soluciones alcalinas. La tetraciclina (tetraciclina), la oxitetraciclina (tramidicina-cina-CIN), la clortetraciclina (clortetraciclina) y la norclortetraciclina (norclortetraciclina) pertenecen a las tetraciclinas naturales. La metaciclina (metotrexato), la doxiciclina (doxiciclina) y la minociclina (minociclina) pertenecen a las tetraciclinas semisintéticas. Características de la acción antibacteriana Estos tipos de fármacos tienen espectros antibacterianos, mecanismos antibacterianos y aplicaciones clínicas similares. La actividad antibacteriana del fármaco es minociclina > doxiciclina > metaciclina > clortetraciclina > tetraciclina > oxitetraciclina. Durante mucho tiempo, la tetraciclina y la oxitetraciclina han sido los principales antibióticos utilizados en el tratamiento clínico antiinfeccioso. En los últimos años, las reacciones adversas de las tetraciclinas se han convertido en un problema importante debido al creciente número de cepas resistentes a los medicamentos. En particular, las tetraciclinas ya no son la primera opción para este tipo de fármaco y la oxitetraciclina rara vez se usa clínicamente, pero aún puede usarse para tratar la amebiasis intestinal (disentería amebiana), con mejor eficacia que otras tetraciclinas. contra la amebiasis extraintestinal. Se eliminaron las formulaciones orales e inyectables de clortetraciclina, quedando únicamente las formulaciones tópicas para el tratamiento de la conjuntivitis y el tracoma. Mecanismo de acción Estos fármacos deben penetrar en las bacterias para ejercer su efecto bacteriostático. Para las bacterias Gram negativas, los fármacos se transportan primero a través de canales hidrófilos en la membrana externa de la pared celular mediante difusión pasiva y luego se bombean al citoplasma mediante transporte activo mediante el sistema dependiente de energía de la membrana plasmática. En el caso de las bacterias Gram positivas, el mecanismo de transporte para la entrada de fármacos no se comprende bien. En el citoplasma, el fármaco se une específicamente al sitio A de la subunidad 30S del ribosoma, impidiendo que el aminoacil-ARNt (también conocido como aminoacil-ARNt) ingrese al sitio A, dificultando la extensión de la cadena peptídica y la síntesis de proteínas. (Figura 42-1). Los fármacos también pueden cambiar la permeabilidad de las membranas celulares bacterianas, provocando la fuga de componentes importantes como los nucleótidos intracelulares, inhibiendo así la replicación del ADN bacteriano. También tiene un efecto bactericida en altas concentraciones. Las células de mamíferos carecen del mecanismo biológico para transportar activamente los fármacos de tetraciclina y sus ribosomas son insensibles a los fármacos, por lo que estos pueden inhibir selectivamente el proceso de síntesis de proteínas bacterianas. El desarrollo de resistencia a los medicamentos en bacterias resistentes a los medicamentos es gradual. En los últimos años, ha ido aumentando el número de cepas resistentes a los medicamentos, como Staphylococcus aureus, Streptococcus del grupo A, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Shigella, etc. Las tetraciclinas, oxitetraciclina y clortetraciclina son completamente resistentes a las cruzadas, pero las bacterias resistentes a las tetraciclinas naturales pueden seguir siendo susceptibles a las tetraciclinas semisintéticas. Hay cuatro mecanismos de resistencia a los medicamentos: ① Los medicamentos promueven la expresión de genes de proteínas protectoras de ribosomas bacterianos (como tetM), y una gran cantidad de proteínas protectoras de ribosomas interactúan con los ribosomas para proteger el proceso de síntesis de proteínas bacterianas para que no se vea afectado por los medicamentos; causa La mutación cromosómica de Escherichia coli da como resultado la reducción de la porina de la membrana externa OmpF en la membrana externa de la pared celular, evitando que los medicamentos de tetraciclina ingresen a las bacterias ③ Las bacterias producen genes de bomba de medicamentos de tetraciclina (como tetA, etc.); y las proteínas de membrana expresadas tienen la capacidad de expulsar complejos catión-tetraciclina Función, reduciendo la concentración de fármacos en las bacterias ④ Las bacterias producen enzimas inactivadoras para inactivar los fármacos; Las tetraciclinas tienen efectos inhibidores más fuertes sobre las bacterias Gram positivas que las bacterias Gram negativas, pero son menos efectivas contra las bacterias Gram positivas que las penicilinas y las cefalosporinas, y menos efectivas contra las bacterias Gram negativas que los aminoglucósidos y el cloranfenicol. Bactericida en concentraciones muy altas. No tiene ningún efecto sobre los bacilos tifoideos, bacilos paratifoides, Pseudomonas aeruginosa, bacilos tuberculosos, hongos y virus. Los alimentos procesados ​​en el cuerpo reducen significativamente la absorción de tetraciclina; los medicamentos alcalinos, los bloqueadores de los receptores H2 o los antiácidos reducen la solubilidad del fármaco; los medicamentos ácidos como la vitamina C pueden promover la absorción de iones metálicos de tetraciclina, como Fe2+, Ca2+; , Mg2+ y Al3+ pueden formar complejos con fármacos y afectar la absorción de fármacos. Cuando se combina con suplementos de hierro o antiácidos, el intervalo debe ser de 2 a 3 horas. La tetraciclina se distribuye ampliamente en el cuerpo y puede ingresar a la circulación sanguínea fetal y a la leche materna. La concentración en la bilis es de 10 a 20 veces mayor que la concentración en sangre y puede depositarse en dientes y huesos recién formados. Cuando el medicamento se toma por vía oral, entre el 20% y el 55% se excreta por los riñones. Puede usarse en infecciones del sistema urinario para alcalinizar la orina y aumentar la excreción del medicamento. Excluya t1/2 como 6 ~ 9 h.

Aplicación clínica Las tetraciclinas son los fármacos de elección para las infecciones por rickettsias (tifus, fiebre Q, tifus de los matorrales). Para las infecciones por micoplasma (neumonía por micoplasma e infecciones del tracto genitourinario, etc.), las tetraciclinas o macrólidos son la primera opción. ). Para las infecciones por clamidia (psitácicas, tracoma, linfogranuloma venéreo, etc.) y algunas infecciones por espiroquetas (fiebre recurrente, etc.), se prefiere la tetraciclina o la penicilina. Sin embargo, debido a la continua aparición de otros fármacos antibacterianos altamente eficaces, el creciente número de cepas resistentes a la tetraciclina y las reacciones adversas específicas del fármaco, la tetraciclina ya no es el fármaco de primera elección para el tratamiento de infecciones bacterianas. Las tetraciclinas también pueden usarse primero en úlceras pépticas causadas por peste, brucelosis, cólera, infección por Helicobacter pylori y granulomas inguinales causados ​​por granuloma de la vaina. Cuando se utilizan tetraciclinas, se prefiere la doxiciclina. Reacciones adversas y contraindicaciones 1. Irritación gastrointestinal: La administración oral puede provocar náuseas, vómitos, diarrea y otros síntomas. Tomarlo después de las comidas puede aliviar los síntomas, pero afecta la absorción del fármaco; Las inyecciones intramusculares son muy irritantes y están prohibidas. El goteo intravenoso puede causar flebitis fácilmente. 2. Superinfección: las personas normales tienen un sistema microecológico completo en la boca, la garganta y el tracto gastrointestinal. Con el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro, se suprimen las bacterias sensibles; las bacterias no sensibles aprovechan la oportunidad para multiplicarse en grandes cantidades, cambiando de la flora inferior original a la flora dominante, provocando nuevas infecciones, lo que se denomina infección doble o infección doble. alternancia de flora. Los bebés, los ancianos, las personas frágiles y los pacientes que toman glucocorticoides o fármacos antitumorales son propensos a utilizar tetraciclinas. Hay dos tipos comunes de sobreinfección. Una es la infección por hongos, causada principalmente por Candida albicans, que se manifiesta como aftas y enteritis. El medicamento debe suspenderse inmediatamente y al mismo tiempo iniciarse un tratamiento antifúngico. El segundo es la colitis pseudomembranosa causada por una infección por Clostridium difficile resistente a la tetraciclina, que se manifiesta como diarrea intensa, fiebre, necrosis de la pared intestinal, exudación de líquidos corporales e incluso la muerte por shock que debe tomarse por vía oral; 3. Efectos sobre el crecimiento de huesos y dientes: las tetraciclinas se combinan con iones de calcio depositados en huesos y dientes recién formados, lo que produce una pigmentación marrón permanente de los dientes permanentes (comúnmente conocida como tinción amarilla de los dientes), subdesarrollo del esmalte y también puede causar inhibiciones. el desarrollo de los huesos del bebé. Los medicamentos con tetraciclina como la tetraciclina están prohibidos para mujeres embarazadas, mujeres lactantes y niños menores de 8 años. 4. Otros: el uso prolongado de grandes dosis puede causar daño hepático grave o agravar el daño renal existente, que es más común en mujeres embarazadas, especialmente aquellas con función renal anormal. Reacciones alérgicas ocasionales y sensibilidad cruzada. También puede provocar reacciones de fotosensibilidad y reacciones vestibulares como mareos, náuseas y vómitos. La doxiciclina se absorbe rápida y completamente por vía oral y no se ve afectada fácilmente por los alimentos. La mayoría de los medicamentos ingresan a la luz intestinal con bilis y se excretan del cuerpo. La mayoría de los medicamentos en el tracto intestinal existen en formas complejas o combinadas inactivas y rara vez causan una doble infección. Una pequeña cantidad del fármaco se excreta por los riñones. Cuando la función renal disminuye, aumenta la cantidad de fármaco excretado en las heces, por lo que también se puede utilizar en casos de insuficiencia renal. Debido a la importante circulación enterohepática, t1/2 puede eliminarse durante 14 a 22 horas. Es una tetraciclina semisintética de acción prolongada y puede tomarse una vez al día. El espectro antibacteriano es el mismo que el de la tetraciclina y la actividad antibacteriana es de 2 a 10 veces más fuerte que la tetraciclina. El efecto antibacteriano es fuerte, de acción rápida y duradero. Staphylococcus aureus resistente a la oxitetraciclina o tetraciclina sigue siendo susceptible a este fármaco, pero tiene resistencia cruzada a otros fármacos similares. Las indicaciones clínicas son las siguientes: La tetraciclina es la primera opción entre los fármacos de tetraciclina. Además, es particularmente adecuado para pacientes con infección extrarrenal, insuficiencia renal (la mayoría de las otras tetraciclinas pueden agravar la insuficiencia renal) e infección del tracto biliar. Debido a su amplia distribución, el fármaco también se utiliza para infecciones respiratorias como rosácea, acné, prostatitis, bronquitis crónica y neumonía. Las reacciones adversas comunes incluyen irritación gastrointestinal, náuseas, vómitos, diarrea, glositis, estomatitis, inflamación anal, etc. Debe tomarse después de las comidas. Al tomar medicamentos orales se debe beber mucha agua y permanecer erguido durante más de 30 minutos para evitar provocar esofagitis. Durante la inyección intravenosa, puede producirse entumecimiento de la lengua y mal sabor de boca. Puede provocar fácilmente reacciones de fotosensibilidad. Otras reacciones adversas son menores que las de la tetraciclina. En pacientes que toman fenitoína o barbitúricos a largo plazo, el tiempo de eliminación de doxiciclina T1/2 se puede acortar a 7 horas. La minociclina (minociclina) es el agente antibacteriano más activo de esta clase de medicamentos. La tasa de absorción oral es cercana al 100% y no se ve afectada por la leche ni los alimentos. Sin embargo, los antiácidos o los iones de metales pesados ​​aún pueden afectar la absorción. El fármaco tiene una mayor solubilidad en lípidos que la doxiciclina, una fuerte permeabilidad tisular, una amplia distribución y su concentración en el líquido cefalorraquídeo es mayor que la de otros fármacos de tetraciclina. La minociclina permanece en el tejido adiposo durante mucho tiempo y su excreción en la orina y las heces es significativamente menor que la de otros fármacos de tetraciclina. Por lo tanto, una cierta cantidad del fármaco se metaboliza en el cuerpo y su eliminación en t1/2 es de 14 a 18. horas. En pacientes con insuficiencia renal, T1/2 se prolonga ligeramente, mientras que la insuficiencia hepática no tiene un efecto significativo sobre t1/2. El espectro antibacteriano es similar al de la tetraciclina.

Sin embargo, los estreptococos del grupo A, los estreptococos del grupo B, Staphylococcus aureus y Escherichia coli que son resistentes a la tetraciclina o la penicilina siguen siendo susceptibles a la minociclina. Se utiliza principalmente para tratar enfermedades de transmisión sexual causadas por rosácea, acné, clamidia trachomatis, etc., así como las infecciones bacterianas resistentes a los medicamentos mencionadas anteriormente. Además de los efectos adversos de las tetraciclinas, la minociclina puede producir reacciones vestibulares únicas como náuseas, vómitos, mareos y discinesia. La primera dosis puede aparecer rápidamente, con más frecuencia en mujeres que en hombres. Hasta 65.438+0,2% ~ 52% de los pacientes interrumpieron la medicación debido a reacciones vestibulares graves y los síntomas desaparecieron después de 24 ~ 48 horas. No es aconsejable realizar trabajos a gran altura, conducir ni utilizar máquinas mientras esté tomando el medicamento. Generalmente no es la primera opción.

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