Red de conocimientos sobre prescripción popular - Conocimiento de perdida de peso - ¿Cuál es el mecanismo de acción de las quinolonas? (1) Introducción: El continuo desarrollo de fármacos quimioterapéuticos a partir de las sulfonamidas y la penicilina ha conseguido resultados notables en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Sin embargo, con la aplicación clínica de nuevos fármacos, han surgido nuevos problemas, como cambios en los aislados clínicos y resistencia a los fármacos. Una de las razones del rápido aumento de bacterias resistentes a los medicamentos es que la mayoría de los factores genéticos resistentes a los medicamentos se heredan mediante transposones, por lo que la translocación de una herencia a otra no se ve afectada por la selección de fármacos y la tasa de translocación es alta. Una vez que los factores genéticos resistentes a los medicamentos se transfieren al citoplasma, los genes citoplasmáticos se convierten en factores genéticos resistentes a los medicamentos, que hacen que las bacterias (especies) sean resistentes mediante unión y conducción. Además, la estructura química de los fármacos, como los antibióticos β-lactámicos, los antibióticos aminoglucósidos y los antibióticos de tetraciclina, y su fijación básica al esqueleto también son responsables del aumento de bacterias resistentes a los medicamentos. Los mecanismos de resistencia a los medicamentos son principalmente la inactivación e hidrólisis de fármacos inducida por enzimas. Los factores genéticos responsables de producir esta enzima son propensos a mutaciones que pueden ampliar su especificidad de sustrato y en muchos casos pueden presentar resistencia cruzada a fármacos con el mismo esqueleto básico. Por el contrario, también existen bacterias resistentes a los medicamentos producidas por factores genéticos cromosómicos. Se necesita mucho tiempo para producir cepas tan resistentes y la probabilidad de transmitir resistencia a otras cepas después de la producción también es baja. Por lo tanto, los medicamentos para bacterias resistentes a los medicamentos generados por factores genéticos cromosómicos pueden mantener una eficacia clínica estable durante mucho tiempo. El ácido piridona carboxílico o los antibióticos sintéticos de quinolona son representantes de este tipo de medicamentos. Por las razones anteriores, hoy en día es motivo de gran preocupación. A continuación, se explica el mecanismo de relación estructura-actividad y el mecanismo de resistencia de las nuevas quinolonas entre los antibióticos sintéticos de quinolonas. (2) Relación estructura-actividad: desde la publicación de Nalidixic acld NA en 1962, se han sintetizado químicamente muchos compuestos similares de esta clase de fármacos y ahora se describe su relación estructura-actividad. Entre ellos, la miloxacina MLX, el ácido pirómico PA, el ácido pipemídico PPA y la cinofloxacina han atraído mucha atención debido a su fuerte actividad antibacteriana y buena farmacocinética. Los esqueletos básicos de estos compuestos son naftiridina, quinolina, piridopirimidina y porfirina. Se cree que la estructura necesaria para el efecto antibacteriano es una fracción de ácido piridonacarboxílico que contiene átomos de carbonilo, carboxilo y nitrógeno. Por lo tanto, estos medicamentos se conocen colectivamente como antibióticos sintéticos del ácido piridonacarboxílico. La norfloxacina NFLX y la enoxacina ENX, publicadas en 1978 y 1979 respectivamente, introdujeron flúor en el anillo de quinolina y el anillo de naftiridina, que tienen efectos antibacterianos mejorados, espectro antibacteriano ampliado, metabolismo estable y buen transporte tisular, en comparación con los antibióticos de ácido piridocarboxílico originales. mejorado significativamente. Luego, ofloxacina. OFLX) se lanzó en 1981 y Ciprofloxaeína CPFX) se lanzó en 1983. Hasta ahora, el esqueleto básico de estos nuevos compuestos de ácido piridonocarboxílico es un compuesto fusionado de un anillo de piridona y otras estructuras cíclicas. En sentido estricto, es un compuesto con un esqueleto de quinolina, por lo que el ácido piridonecarboxílico pasó a llamarse quinolona. Hasta ahora, los artículos publicados que contienen antibióticos del ácido piridonecarboxílico son casi todos quinolonas. Estos compuestos también se denominan aquí quinolonas. Los antibióticos quinolónicos sintetizados a partir de ácido nalidíxico como punto de partida, al introducir átomos de flúor en el núcleo madre, amplían el espectro antibacteriano, mejoran la eficacia antibacteriana y mejoran la cinética in vivo, y han atraído mucha atención como una nueva generación de antibióticos quinolónicos. La estructura de los fármacos con ácido piridonacarboxílico se muestra en la Figura 2 del número anterior de la revista [Clinical INSTRUCCIONES PARA QUINOLONAS]. Como esqueleto básico, hay una estructura de ácido piridonacarboxílico ubicada en el lado derecho del anillo bicíclico. Si NA, PA, PPA, MLX y CINX son la primera generación, entonces la segunda generación de nuevas quinolonas ENX y tofloxacina ('torfloxacina toxilato, TFLX') tienen un núcleo de nalidina, NFLX, OFLX, CPFX, lomefloxacina LFLX tiene una quinolina. núcleo madre y se introducen átomos de flúor en seis posiciones del núcleo madre. Las principales actividades antibacterianas de estos fármacos se muestran en la Tabla 1. Aunque la NA y el PPA de primera generación exhiben actividad antibacteriana contra las bacterias Gram negativas, su actividad contra las bacterias Gram positivas es débil. Por el contrario, las nuevas quinolonas NFLX, OFLX, ENX, CPFX, LFLX y TFLX han ampliado el espectro antibacteriano y no sólo muestran actividad antibacteriana contra las bacterias grampositivas, sino que también tienen efectos antibacterianos significativamente mejorados. Después de introducir un átomo de flúor en la posición 6 de NA con un núcleo de naftiridina, se mejora el efecto antibacteriano sobre Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa. Después de introducir el grupo piperazina en la posición 7, el efecto antibacteriano aumenta aún más. . Esto se debe a que la introducción de estos sustituyentes mejora la inhibición de la ADN-girasa, el sitio objetivo de las quinolonas, mejorando así el efecto antibacteriano.
¿Cuál es el mecanismo de acción de las quinolonas? (1) Introducción: El continuo desarrollo de fármacos quimioterapéuticos a partir de las sulfonamidas y la penicilina ha conseguido resultados notables en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Sin embargo, con la aplicación clínica de nuevos fármacos, han surgido nuevos problemas, como cambios en los aislados clínicos y resistencia a los fármacos. Una de las razones del rápido aumento de bacterias resistentes a los medicamentos es que la mayoría de los factores genéticos resistentes a los medicamentos se heredan mediante transposones, por lo que la translocación de una herencia a otra no se ve afectada por la selección de fármacos y la tasa de translocación es alta. Una vez que los factores genéticos resistentes a los medicamentos se transfieren al citoplasma, los genes citoplasmáticos se convierten en factores genéticos resistentes a los medicamentos, que hacen que las bacterias (especies) sean resistentes mediante unión y conducción. Además, la estructura química de los fármacos, como los antibióticos β-lactámicos, los antibióticos aminoglucósidos y los antibióticos de tetraciclina, y su fijación básica al esqueleto también son responsables del aumento de bacterias resistentes a los medicamentos. Los mecanismos de resistencia a los medicamentos son principalmente la inactivación e hidrólisis de fármacos inducida por enzimas. Los factores genéticos responsables de producir esta enzima son propensos a mutaciones que pueden ampliar su especificidad de sustrato y en muchos casos pueden presentar resistencia cruzada a fármacos con el mismo esqueleto básico. Por el contrario, también existen bacterias resistentes a los medicamentos producidas por factores genéticos cromosómicos. Se necesita mucho tiempo para producir cepas tan resistentes y la probabilidad de transmitir resistencia a otras cepas después de la producción también es baja. Por lo tanto, los medicamentos para bacterias resistentes a los medicamentos generados por factores genéticos cromosómicos pueden mantener una eficacia clínica estable durante mucho tiempo. El ácido piridona carboxílico o los antibióticos sintéticos de quinolona son representantes de este tipo de medicamentos. Por las razones anteriores, hoy en día es motivo de gran preocupación. A continuación, se explica el mecanismo de relación estructura-actividad y el mecanismo de resistencia de las nuevas quinolonas entre los antibióticos sintéticos de quinolonas. (2) Relación estructura-actividad: desde la publicación de Nalidixic acld NA en 1962, se han sintetizado químicamente muchos compuestos similares de esta clase de fármacos y ahora se describe su relación estructura-actividad. Entre ellos, la miloxacina MLX, el ácido pirómico PA, el ácido pipemídico PPA y la cinofloxacina han atraído mucha atención debido a su fuerte actividad antibacteriana y buena farmacocinética. Los esqueletos básicos de estos compuestos son naftiridina, quinolina, piridopirimidina y porfirina. Se cree que la estructura necesaria para el efecto antibacteriano es una fracción de ácido piridonacarboxílico que contiene átomos de carbonilo, carboxilo y nitrógeno. Por lo tanto, estos medicamentos se conocen colectivamente como antibióticos sintéticos del ácido piridonacarboxílico. La norfloxacina NFLX y la enoxacina ENX, publicadas en 1978 y 1979 respectivamente, introdujeron flúor en el anillo de quinolina y el anillo de naftiridina, que tienen efectos antibacterianos mejorados, espectro antibacteriano ampliado, metabolismo estable y buen transporte tisular, en comparación con los antibióticos de ácido piridocarboxílico originales. mejorado significativamente. Luego, ofloxacina. OFLX) se lanzó en 1981 y Ciprofloxaeína CPFX) se lanzó en 1983. Hasta ahora, el esqueleto básico de estos nuevos compuestos de ácido piridonocarboxílico es un compuesto fusionado de un anillo de piridona y otras estructuras cíclicas. En sentido estricto, es un compuesto con un esqueleto de quinolina, por lo que el ácido piridonecarboxílico pasó a llamarse quinolona. Hasta ahora, los artículos publicados que contienen antibióticos del ácido piridonecarboxílico son casi todos quinolonas. Estos compuestos también se denominan aquí quinolonas. Los antibióticos quinolónicos sintetizados a partir de ácido nalidíxico como punto de partida, al introducir átomos de flúor en el núcleo madre, amplían el espectro antibacteriano, mejoran la eficacia antibacteriana y mejoran la cinética in vivo, y han atraído mucha atención como una nueva generación de antibióticos quinolónicos. La estructura de los fármacos con ácido piridonacarboxílico se muestra en la Figura 2 del número anterior de la revista [Clinical INSTRUCCIONES PARA QUINOLONAS]. Como esqueleto básico, hay una estructura de ácido piridonacarboxílico ubicada en el lado derecho del anillo bicíclico. Si NA, PA, PPA, MLX y CINX son la primera generación, entonces la segunda generación de nuevas quinolonas ENX y tofloxacina ('torfloxacina toxilato, TFLX') tienen un núcleo de nalidina, NFLX, OFLX, CPFX, lomefloxacina LFLX tiene una quinolina. núcleo madre y se introducen átomos de flúor en seis posiciones del núcleo madre. Las principales actividades antibacterianas de estos fármacos se muestran en la Tabla 1. Aunque la NA y el PPA de primera generación exhiben actividad antibacteriana contra las bacterias Gram negativas, su actividad contra las bacterias Gram positivas es débil. Por el contrario, las nuevas quinolonas NFLX, OFLX, ENX, CPFX, LFLX y TFLX han ampliado el espectro antibacteriano y no sólo muestran actividad antibacteriana contra las bacterias grampositivas, sino que también tienen efectos antibacterianos significativamente mejorados. Después de introducir un átomo de flúor en la posición 6 de NA con un núcleo de naftiridina, se mejora el efecto antibacteriano sobre Staphylococcus aureus, Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa. Después de introducir el grupo piperazina en la posición 7, el efecto antibacteriano aumenta aún más. . Esto se debe a que la introducción de estos sustituyentes mejora la inhibición de la ADN-girasa, el sitio objetivo de las quinolonas, mejorando así el efecto antibacteriano.
NFLX, OFLX y CPFX que contienen núcleo de quinolina también mejoran el efecto antibacteriano. Además, en comparación con la NA, las nuevas quinolonas tienen una hidrofilicidad moderadamente mejorada, tienen buena permeabilidad a las bacterias gramnegativas, eliminan la barrera de permeabilidad causada por el lipopolisacárido y también amplían y mejoran su espectro antibacteriano y su efecto antibacteriano. Se introdujeron otros halógenos y otros flúores sustituidos en la posición 6 del núcleo de quinolina y se estudiaron sus efectos antibacterianos. Como resultado, se descubrió que estos elementos mejoran el efecto antibacteriano más que el flúor. También se estudió la introducción del sustituyente de 8 posiciones. Como se muestra en la figura, no hay mucha diferencia en el efecto antibacteriano entre el esqueleto de quinolina de X=CH y el esqueleto de naftiridina de X=N, pero la introducción de flúor y cloro mejora el efecto antibacteriano contra las bacterias Gram-positivas. Según el estudio de 1 sustituyente, el grupo ciclopropilo mostró la actividad antibacteriana más fuerte. El sustituyente en la posición 1 tiene un gran impacto en la actividad antibacteriana, lo que indica que la interacción entre el fármaco y el sitio objetivo está estrechamente relacionada. Según el estudio del sustituyente 7, si se introduce aminopirrolidina en TFLX, puede mejorar el efecto antibacteriano contra bacterias Gram-positivas que el grupo piperazina de NFlX y CPFX. Arriba, centrándonos en las nuevas quinolonas, se presentan las funciones de los sustituyentes en diferentes posiciones del núcleo madre. Por supuesto, sólo se introduce la relación entre el efecto antibacteriano y la estructura. Como agente antibacteriano, sus propiedades funcionales están estrechamente relacionadas con las propiedades físicas de todo el compuesto, entre las que se encuentra la cuestión de la hidrofilicidad. La investigación sobre la relación entre el coeficiente de partición y la actividad antibacteriana muestra que los compuestos con un coeficiente de partición cercano a -1 tienen una mejor actividad antibacteriana. (3) El efecto antibacteriano de las quinolonas en aislados clínicos: La CIM90 de aislados clínicos recolectados de quinolonas de 1986 a 1988 se analizó estadísticamente. Los resultados son los siguientes. Para las bacterias Gram negativas, los efectos antibacterianos de las nuevas quinolonas son: CPFX > TFLX > OFLX, AM-833 > LFLX, ENX, NFLX para las bacterias Gram positivas, TFLX es el más fuerte, seguido de OFLX > CPFX > AM-; 833. TFLX también mostró una fuerte actividad antibacteriana contra Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens. Existen pocos informes sobre los efectos antimicrobianos de las nuevas quinolonas sobre otros microorganismos. Se ha informado que los nuevos antibióticos quinolonas tienen efectos antibacterianos muy fuertes contra Campylobacter, Legionella, Micrococcus, Chlamydia y Mycobacterium tuberculosis. Los nuevos fármacos antibacterianos quinolonas se utilizan en la práctica clínica desde hace más de cinco años. A medida que aumentan las dosis, la aparición de nuevas bacterias resistentes a las quinolonas es motivo de preocupación. Japón está realizando investigaciones a este respecto. Los resultados de las encuestas de los últimos seis años muestran que Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens y Staphylococcus aureus representan entre el 10% y el 17%, el 25% y el 34% y el 2% al 5%, respectivamente. También se han aislado bacterias resistentes a partir de bacterias que toman quinolonas, y la tasa de resistencia fluctúa mucho entre las cepas. El autor estudió los diferentes elementos de prueba de 123 cepas de Serratia marcescens aisladas en 1987 y las tasas de aislamiento de bacterias resistentes a los medicamentos en diferentes hospitales. Los resultados mostraron que la tasa de aislamiento de bacterias resistentes a los medicamentos variaba mucho entre los diferentes centros de examen y hospitales. Además, se seleccionaron al azar cepas de Serratia marcescens sensibles a las quinolonas para estudiar la tasa de aparición de cepas resistentes a los medicamentos in vitro. Los resultados mostraron que la frecuencia de diferentes cepas variaba entre 10 y 1000 veces. Por lo tanto, los resultados de la encuesta reflejan el modo de administración (ya sea administración a largo plazo), el tipo de paciente (ya sea pacientes en un hospital grande, pacientes hospitalizados o ambulatorios). Dado que las condiciones de aislamiento de las bacterias son diferentes en muchos lugares, la proporción. El número de bacterias resistentes a los medicamentos varía mucho. Por lo tanto, para comprender la tendencia de desarrollo de las bacterias resistentes a los medicamentos, es necesario estudiar en profundidad los antecedentes de los aislados clínicos. (4) El mecanismo de acción de los antibióticos quinolonas: la esencia de los factores genéticos es el ácido desoxirribonucleico (ADN). La longitud del ADN cromosómico bacteriano con estructura de anillo de doble hélice es de aproximadamente 1.500 μm. Es posible que, si se desea contener un material tan grande en una bacteria con una longitud de sólo aproximadamente 1 μm, el ADN deba estar organizado de forma regular. la forma de una estructura de orden superior. Después de lisar las bacterias en condiciones muy suaves, el ADN cromosómico se observa al microscopio. Como resultado, se puede capturar ADN con una estructura helicoidal circular densa de alto orden centrada en un punto determinado. A medida que las bacterias se dividen, el proceso de distribución correcta del ADN cromosómico en las células hijas es complejo. Se requieren muchas enzimas. Cuando el ADN se distribuye en las células hijas, algunas estructuras helicoidales de orden superior se desenrollan parcialmente en secuencia, resintetizando ADN que es exactamente igual al ADN de la madre. Al mismo tiempo, el ADN desenredado vuelve a formar su estructura helicoidal original de orden superior. Esta es la replicación del ADN, llamada ADN superenrollado o desenrollado (relajado).