El descubrimiento del ARN pequeño y su valor clínico
El ARNt consta de 70-90 nucleótidos y es un ARN con una estructura terciaria en forma de L y una estructura secundaria en forma de trébol. Su función principal es transportar aminoácidos al ribosoma para la síntesis de proteínas bajo la guía del ARNm. Durante este proceso, varias enzimas pueden escindir específicamente el ARNt en muchos fragmentos pequeños. ? El ARNt se divide principalmente en fragmentos derivados de ARNt (TRF) y semifragmentos de ARNt. ?
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Citado de "Descifrando los ARN pequeños derivados de ARNt: origen, desarrollo y futuro"
Una característica central de la epigenómica es la modificación química del ARN, especialmente en el ARNt y el ARNr, modificación de bases. es omnipresente. Varias modificaciones del ARNt no solo afectan la función del ARNt, sino que también determinan el destino de la producción de ARNts.
A nivel postranscripcional, la metilación es una modificación química común del ARNt. La pérdida de la metiltransferasa NSun2 conduce directamente a la hipometilación del ARNt, y el ARNt hipometilado tiene una alta afinidad por la ANG, por lo que su escisión conduce a la acumulación de fragmentos de ARNt 5'. Se demostró que el 5'tRNA acumulado activa el represor traduccional no bloqueado, lo que resulta en una reducción de la síntesis de proteínas.
El TsRNA también participa directamente en el silenciamiento del ARN, y los derivados del tRNA exhiben efectos similares a los del miRNA. Los TRF pueden formar un complejo con la proteína Argonauta (AGO), interactuar con la región 3' no traducida (3'UTR) del ARNm del gen objetivo e inhibir la expresión del gen objetivo. TRF-3 (llamado: CU1276) derivado de tRNA-Gly-GCC tiene las características funcionales del miRNA de linfoma de células B, incluida la unión física a la proteína AGO y la inhibición de secuencia específica de la transcripción del mRNA. Además, el 5'tiRNA en el citoplasma interactúa con la tRNAsa ZL (tRNA endonucleasa) y actúa como un pequeño ARN guía para guiar el complejo 5'tiRNA-tRNA szl para unirse y escindir específicamente el gen objetivo, regulando así a la baja la expresión del gen objetivo. nivel. Los resultados de la investigación muestran que los tRF y los tiRNA están directamente involucrados en el silenciamiento del ARN y su mecanismo es similar al de los miRNA.
Además, el tsRNA también participa en el proceso inmunológico. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico no puede distinguir entre sí mismo y antígenos extraños, lo que provoca una respuesta inmune que daña el cuerpo. El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune típica con características clínicas variables y mecanismos patológicos complejos. En comparación con los controles normales, 355 tsRNA se expresaron diferencialmente en pacientes con LES. En el análisis de las vías GO y KEGG, se establecieron tsRNA y sus genes diana relacionados para enriquecer la respuesta inmune y los procesos del sistema inmunológico, así como vías de señalización como la diferenciación de células Th1 y Th2 y los receptores de células T. TRF-3009 se expresa altamente en células T CD4+ de pacientes con LES y se correlaciona positivamente con el índice de actividad de la enfermedad de LES, la nefritis lúpica y los niveles séricos de IFNα. En términos de mecanismo, los niveles de tRF-3009 aumentaron con los aumentos en los niveles de ATP y ROS mediante el tratamiento con IFNα. Después de eliminar tRF-3009, se inhibieron las ROS y el ATP inducidos por IFN-α. Estos hallazgos sugieren que tRF-3009 puede estar involucrado en el desarrollo de LES al regular la fosforilación oxidativa inducida por IFN-α (OXPHOS) de las células T CD4+. Además, el tsRNA-21109 en los exosomas de MSC puede aliviar los síntomas del LES al inhibir la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M1.
De hecho, como nuevos sncRNA, tRF y tiRNA también participan en diferentes rutas metabólicas. El tsRNA del esperma puede servir como portador potencial para la transmisión intergeneracional de conductas adictivas maternas inducidas por una dieta alta en grasas y fenotipos que causan obesidad (HFD).
Fenotipo de obesidad materna inducida por HFD en la primera generación (f 1); el fenotipo en F1 se puede replicar después de la inyección de tRF aislado de esperma de rata macho F1 en individuos fertilizados sanos. Por tanto, los tRF desempeñan un papel en la herencia intergeneracional de los trastornos metabólicos.
El ARNTs suele estar desequilibrado en tumores malignos. El desequilibrio de la expresión de tsRNA en el cáncer de mama revela que el tsRNA está regulado por oncogenes y se expresa de manera diferencial en diferentes etapas del cáncer de mama. El nivel de expresión de ts-29 disminuye gradualmente desde la etapa temprana hasta la última etapa del cáncer de mama, mientras que el nivel de expresión de ts-3 disminuye significativamente en la etapa tardía del cáncer de mama. Por tanto, se identificaron cuatro TSRNA (TS-19, ts-29, ts-46 y ts-112) que responden selectivamente a la expresión del gen supresor de tumores RUNX1. Los estudios han demostrado que ts-112, que puede promover la proliferación de células epiteliales mamarias normales y células cancerosas de mama, está significativamente regulado a la baja en las células que sobreexpresan RUNX1. Al mismo tiempo, aumentaron los niveles de tsRNA en los vectores extracelulares (EV) del cáncer de mama. La combinación de las propiedades de estos tsRNA con miRNA conocidos en tumores muestra que la especificidad de los EV en las células cancerosas circulantes aumenta considerablemente, lo que los distingue de los EV y otras células.
Citado de "Descifrando los ARN pequeños derivados de tRNA: origen, desarrollo y futuro"
Hoy en día, el potencial de los tRF y los tiRNA como biomarcadores en aplicaciones clínicas está emergiendo gradualmente. ? Los tRF y los tiRNA abundan en el suero o la saliva, y los niveles de inhibición por tRF-Glu-CTC-003 en pacientes con EBC HER2+ se asocian con una supervivencia general deficiente y una supervivencia libre de enfermedad. Estos factores de crecimiento transformadores son posibles biomarcadores de diagnóstico para EBC. Además, el tsRNA se puede exportar selectivamente a vehículos eléctricos y el tsRNA transmitido por exosomas se ha utilizado como biomarcador para el diagnóstico clínico. Varios estudios han demostrado que el tsRNA exosomal es un posible biomarcador de diagnóstico de tumores mediante "biopsia líquida". Este es también el valor clínico más importante del tsRNA descubierto hasta ahora.
En resumen, cada vez se descubren más tsRNA nuevos y constantemente se aclaran sus funciones y posibles mecanismos en las enfermedades. Una investigación en profundidad sobre tsRNA arrojará luz sobre la aparición y progresión de la enfermedad. En el futuro, los derivados de ARNt tendrán un valor clínico importante como nuevos biomarcadores de diagnóstico y dianas terapéuticas.
Referencia: Descifrando los ARN pequeños derivados de ARNt: orígenes, desarrollo y futuro.