Guía del juego de drogas Chuckna
El TNF es una citoquina producida naturalmente por el cuerpo y que participa en la inflamación normal y en las respuestas inmunes. El TNF juega un papel importante en la respuesta inflamatoria de las lesiones articulares de la espondilitis anquilosante. Hay dos tipos de receptores de TNF: proteína de 55 KDa (p55) y proteína de 75 KDa (p75), las cuales existen como monómeros en la superficie celular. La actividad biológica del TNF depende de su unión a dos moléculas receptoras en la superficie celular.
El mecanismo de acción de la proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpo es unirse competitivamente al TNF, evitar que el TNF se una al receptor de TNF en la superficie celular e inhibir la actividad biológica del TNF. .
2. Los resultados de la prueba de toxicidad aguda en ratones mostraron que no se encontró ninguna reacción tóxica después de la inyección intravenosa de la proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante a una dosis de 1,09 g/kg. Los resultados de las pruebas de toxicidad a largo plazo en monos mostraron que no se encontró toxicidad obvia cuando la proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpo se inyectó por vía subcutánea dos veces por semana a una dosis de 180 días y 15,0 mg/kg. Después de una única inyección subcutánea de proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpo en 32 sujetos adultos sanos en mi país, la curva de concentración plasmática-tiempo fue consistente con la dosis dentro del rango de dosis de 65438 ± 02,5 mg, 25 mg, 37,5 mg y 50 mg aumentar proporcionalmente. Después de las dosis recomendadas de 25 mg y 50 mg, las concentraciones máximas (Cmax) fueron 65438 ± 0,5 y 2,4 ± 0,88 μg/ml, respectivamente. Las horas pico varían mucho de 36 horas a 72 horas. Las AUC fueron 265 ± 438 ± 03 ± 46 y 362 ± 65 ± 438 ± 048 μg·h/ml respectivamente. La vida media de eliminación (t1/2) es de aproximadamente 60 a 90 horas; el volumen de distribución aparente Vd/F es de aproximadamente 15 ~ 30 l/kg, lo que indica que se distribuye principalmente en la sangre. La tasa de aclaramiento CL/(F) es de aproximadamente 0,1 ~ 0,2 l/h. En dosis bajas (12,5 mg y 25 mg), la Cmax de los hombres es significativamente mayor que la de las mujeres.
Se estudió la farmacocinética de múltiples inyecciones subcutáneas de dos regímenes posológicos en 19 pacientes varones moderadamente activos con espondilitis anquilosante. Los dos regímenes de dosificación son inyección subcutánea de 25 mg/vez cada 3 días (25 mg/vez/3 días) y 50 mg/vez cada 7 días (50 mg/vez/7 días); Después de la quinta administración consecutiva, los dos grupos estaban cerca del estado estacionario y no hubo diferencias significativas en la concentración en estado estacionario. CSSmax fueron 2,2 ± 0,5 y 2,5 ± 65438 ± 0,0 μg/ml respectivamente. CSSmin fueron 65438±0,6±0,3 y 0,7±0,4 μg/ml respectivamente. Hubo poca diferencia en la Cmax y la Cmin en el grupo de 25 mg/tiempo/3 días. No hubo diferencias estadísticamente significativas en los parámetros farmacocinéticos entre los dos regímenes posológicos después de la primera y la última dosis.
Los estudios farmacocinéticos en monos rhesus han demostrado que la proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpo se distribuye por todo el cuerpo después de ingresar al cuerpo y no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Las concentraciones tisulares séricas medias alcanzaron su punto máximo a las 12-24 horas, luego disminuyeron lentamente y no volvieron a la normalidad a los 10 días. Se especula que los riñones, la bilis y los intestinos pueden ser sitios metabólicos. Se excreta principalmente por la orina, seguida de las heces. 240 pacientes con espondilitis anquilosante activa moderada y grave participaron en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración.
En el período doble ciego, la proporción de ASAS20 alcanzada en dos semanas en el grupo de placebo fue de 65.438±05,5%, y la del grupo de proteína de fusión de anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante para inyección fue de 65.438±05,5%. 58,3%, con importancia científica estadística (P
En el período doble ciego, la tasa de incidencia de reacciones adversas en el grupo de proteína de fusión del anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante inyectado fue del 55,8%, y en el grupo de placebo fue del 26,9%, con una diferencia estadística durante el período de tratamiento abierto, la incidencia de reacciones adversas fue del 46,8%. La mayoría fueron reacciones leves en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior. La proteína de fusión inyectable fue bien tolerada por los pacientes y las reacciones adversas fueron leves.
Basado en los resultados de la investigación clínica de productos extranjeros similares, en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 6 meses de duración en el que participaron 277 pacientes con espondilitis anquilosante y necrosis tumoral humana recombinante. Las proporciones de pacientes en el grupo de proteína de fusión receptor de factor-anticuerpo que cumplía con los criterios ASAS 20/50/70 en la semana 12 fueron 60%, 45% y 29% respectivamente. Las tasas en el grupo de placebo fueron del 27%, 13% y 7% respectivamente (P≤0,0001). Los resultados en la semana 24 fueron similares a los de la semana 12. Los resultados de este estudio son similares no sólo a los resultados de un ensayo aleatorizado controlado con placebo de un solo centro de 40 pacientes, sino también a los resultados de un ensayo multicéntrico aleatorizado controlado con placebo de 84 pacientes. Las reacciones adversas comunes incluyen reacciones en el lugar de la inyección e infecciones del tracto respiratorio superior. Las reacciones en el lugar de la inyección incluyen enrojecimiento, dolor, picazón e hinchazón de leve a moderado en el lugar de la inyección y, por lo general, no requieren la interrupción del medicamento. Las reacciones en el lugar de la inyección generalmente aparecen dentro de 1 mes de iniciar el tratamiento, duran un promedio de 3 a 5 días y luego desaparecen gradualmente. Otras reacciones adversas incluyen erupción cutánea, fiebre, leucopenia, dolor de cabeza, mareos, diarrea, náuseas, fatiga, hinchazón facial, etc.
Según informes de literatura extranjera, productos similares tienen reacciones adversas similares en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la psoriasis. También se han informado las siguientes reacciones adversas con este producto:
Infecciones graves
En todos los ensayos clínicos, las infecciones graves en pacientes con artritis reumatoide incluyeron pielonefritis, bronquitis y artritis séptica, absceso abdominal, celulitis, osteomielitis, infección de heridas, neumonía y pie. absceso, úlcera en la pierna, diarrea, sinusitis y sepsis. También se han informado infecciones graves, incluidas sepsis y muerte, desde que se comercializaron productos similares. Algunas de estas infecciones graves ocurren a las pocas semanas de comenzar a usarlo. Muchos pacientes padecen artritis reumatoide que coexiste con diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva e infecciones crónicas o activas. Los ensayos clínicos en sepsis han demostrado que las proteínas de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinantes aumentan la mortalidad en pacientes con sepsis.
Tumores malignos
En un ensayo controlado (3-6 meses) de proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpo, 2 de 3435 pacientes en el grupo de tratamiento desarrollaron linfoma, mientras que 1.335 pacientes del grupo de control no padecían linfoma.
En el ensayo clínico controlado abierto de la proteína II de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante, 4.650 pacientes recibieron tratamiento durante aproximadamente 9.062 pacientes-año y se produjeron 7 casos de linfoma, siendo la tasa de incidencia el doble que la población normal.
En un ensayo clínico de 3.389 pacientes con artritis reumatoide tratados con proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpo, el tiempo medio de tratamiento fue de 28 meses (el tiempo total de tratamiento fue de 8.000 pacientes-año), 6 casos de linfoma, un promedio de 0,07 casos por 100 pacientes-año. Además del linfoma, también se encontraron 55 casos de otros cánceres, principalmente cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata. La incidencia y los tipos de cánceres comunes son similares a los de la población general. El análisis de los tumores a los seis meses mostró que las tasas de cáncer se estabilizaron en un cierto nivel durante el período de observación de tres años. La relación entre el tratamiento con proteína de fusión de anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante y el desarrollo de tumores malignos no está clara.
Inmunogenicidad
En pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis tratados con proteína de fusión recombinante del receptor del factor de necrosis tumoral humano-anticuerpos dirigidos contra parte u otras partes del TNF El receptor se detectó al menos una vez en aproximadamente el 6% de los pacientes con sarna, y estos anticuerpos eran anticuerpos no neutralizantes. No se observó correlación entre la producción de anticuerpos y la eficacia o no se observó ningún evento. Se desconoce la inmunogenicidad a largo plazo de las proteínas de fusión de anticuerpos y receptores del factor de necrosis tumoral humano recombinantes.
Autoanticuerpos
Los resultados de la detección de autoanticuerpos en el suero de pacientes con artritis reumatoide en diferentes momentos mostraron que aparecieron nuevos anticuerpos antinucleares (ANA) (título) positivos en los Experimentos 1 y 2. . > 100); 1:40), la proporción de pacientes en el grupo de proteína de fusión del anticuerpo del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante (11%) fue mayor que en el grupo de placebo (5%). Los resultados del radioinmunoensayo mostraron que la proporción de pacientes con nuevos anticuerpos anti-ADN bicatenario (15%) también era mayor que la del grupo cómodo (4%). El grupo de proteína de fusión de anticuerpo y receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante fue del 3% y el grupo de placebo fue del 0. La incidencia de anticuerpos anticardiolipina en el grupo de proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante fue similar a la del grupo placebo.
En el ensayo III, no hubo diferencias significativas en la producción de autoanticuerpos entre el grupo de tratamiento con proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante y el grupo de tratamiento con MTX. La eficacia a largo plazo de la proteína de fusión del anticuerpo-receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante en el tratamiento de enfermedades autoinmunes no está clara.
Sistema nervioso
El tratamiento con proteína de fusión del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante-anticuerpo puede causar ocasionalmente lesiones desmielinizantes en el sistema nervioso central, pero con el receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante- La relación de las proteínas de fusión de anticuerpos no está claro. Por lo tanto, se recomienda a los médicos utilizar este producto con precaución en pacientes con lesiones desmielinizantes previas.
Hematología:
El tratamiento con proteínas de fusión del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante-anticuerpo ocasionalmente produce citopenias, incluida anemia aplásica, pero no se asocia con el anticuerpo del receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante. proteínas de fusión. La relación entre las proteínas de fusión cuerpo-anticuerpo no está clara. Por lo tanto, se recomienda a los médicos utilizar este producto con precaución en pacientes con antecedentes de anomalías hematológicas. Durante el tratamiento, si se producen anomalías en el sistema sanguíneo o síntomas de infección (como fiebre alta persistente, equimosis, sangrado, tez pálida, etc.), debe buscar tratamiento médico de inmediato y realizar análisis de sangre de rutina. Si se producen reacciones adversas en el sistema sanguíneo, se debe suspender el tratamiento con este producto. 1. Utilice este producto con precaución cuando tenga antecedentes de infecciones repetidas o enfermedades potenciales que puedan provocar fácilmente una infección al utilizar este producto, si el paciente tiene una infección del tracto respiratorio superior u otra tendencia obvia a la infección, debe dejar de usarlo; este producto y vaya al hospital para recibir tratamiento a tiempo. El médico lo guiará según las circunstancias específicas.
2. Cuando se produce una infección grave, como una infección secundaria de diabetes, infección por tuberculosis, etc., los pacientes deben dejar de usar este producto.
3. Si se produce una reacción alérgica o una reacción alérgica grave al utilizar este producto, debe dejar de usarlo inmediatamente y proporcionar el tratamiento adecuado.
4. Aunque no hay datos que demuestren que este producto sea perjudicial para el corazón, los pacientes con insuficiencia cardíaca deben tener extrema precaución al utilizar este producto.
5. Dado que el TNF puede regular la inflamación y las respuestas inmunes celulares, el uso de este producto puede afectar la función de defensa del cuerpo contra infecciones y tumores malignos.
6. Cuando los pacientes son tratados con este producto, pueden vacunarse al mismo tiempo, pero no pueden vacunarse con vacunas vivas. Actualmente no hay datos sobre la propagación de la infección resultante del uso de este producto en pacientes que han recibido vacunas vivas. Almacenar en un lugar oscuro a 2 ~ 8 ℃.