Muestreo de medicamentos especiales
Los aspectos más destacados del documento son los siguientes: El documento proporciona árboles de decisión para estudios de homogeneidad durante la etapa de mezcla y la etapa de comprimido/llenado.
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Muestreo de la etapa de mezcla: la uniformidad de la mezcla final antes de los pasos de operación de comprimido o llenado es para garantizar el contenido. del producto terminado La base de la uniformidad es también la mejor etapa para tomar muestras para la investigación de la uniformidad de la mezcla. En principio, no se debe omitir el estudio de uniformidad de la mezcla en esta etapa y se debe probar directamente la uniformidad del contenido del producto final.
Los puntos de muestreo deben estar distribuidos uniformemente y ser representativos. De acuerdo con las características estructurales del equipo de mezcla, determine los callejones sin salida del equipo de mezcla, seleccione puntos de muestreo en diferentes ubicaciones, utilice herramientas apropiadas para el análisis y examine el efecto de mezcla de las muestras. También se proporcionan diagramas de muestreo de mezcladores de cono cuadrado, mezcladores en forma de V y mezcladores de doble cono. Los puntos de muestreo recomendados para el muestreo mixto son al menos 10, y se toman al menos 3 muestras mixtas de cada punto de muestreo.
Muestreo en la etapa de comprimido/llenado* * * *: preestablezca ubicaciones de muestreo apropiadas e intervalos de muestreo de acuerdo con todo el proceso de comprimido/llenado, y realice una inspección por muestreo de las unidades de dosificación. Los puntos de muestreo deben cubrir toda la operación de comprimido/llenado. Los puntos de muestreo deben distribuirse de manera aproximadamente uniforme y centrarse en las muestras afectadas por eventos importantes (por ejemplo, el proceso de carga de tanques de almacenamiento y contenedores intermedios, el proceso de parada y reinicio de equipos de producción, etc.). Se recomienda que el número de puntos de muestreo no sea inferior a 20 y que cada punto de muestreo muestree al menos 7 unidades de dosis.
Criterios de aceptación para la uniformidad de la mezcla:
01
Pruebe una muestra en cada punto de muestreo y calcule la desviación estándar relativa (RSD) de todas las muestras. Todos los valores individuales están dentro del 10,0% (valor absoluto) de la media.
(1) Si la RSD es menor o igual a 5,0%, mida la uniformidad de la unidad central de dosis de control. (2) Si RSD > ±5,0%, determine la uniformidad de mezcla de las muestras restantes (otras 2 muestras por punto de muestreo).
02
Prueba de uniformidad de mezcla de muestras restantes: mida otras muestras mezcladas en cada punto de muestreo y calcule la RSD de todas las muestras. Todos los valores individuales están dentro del 10,0% (valor absoluto) de la media.
(1) Si la RSD es menor o igual a 5,0%, mida la uniformidad de la unidad de dosis de control central (mida al menos 20 puntos de muestreo y detecte al menos 7 unidades de dosis en cada punto de muestreo). ); (2) Si RSD >5,0%, realizar una investigación para determinar si la variabilidad es causada por problemas del producto/proceso o errores de muestreo/analíticos. Criterios de aceptación para la uniformidad durante el comprimido/llenado:
01
Se miden al menos 3 unidades de dosis en cada punto de muestreo y el valor promedio de cada punto de muestreo es 90,0 de la dosis objetivo. %-110,0%, y todos los valores individuales están entre 75,0%-125,0% de la dosis objetivo.
(1) Si RSD ≤ 6,0%, se califica la uniformidad de la unidad de dosis de control en este lote de muestras (2) Si RSD es mayor que 6,0%, determine la uniformidad de la unidad del control central; dosis de las muestras restantes (no se analizaron todas las dosis únicas en todos los puntos de muestreo).
02
Detección de uniformidad de las unidades de dosis de control restantes del centro de muestras: determine las muestras restantes no detectadas y calcule la RSD de todas las muestras. El valor promedio de cada punto de muestreo está entre 90,0% y 110,0% de la dosis objetivo. Todos los valores individuales estuvieron entre el 75,0% y el 125,0% de la dosis objetivo.
(1) Si RSD ≤ 6,0%, se califica la uniformidad de las unidades de dosificación de control en este lote de muestras; (2) Si RSD es mayor que 6,0%, entonces el contenido de este lote de muestras; es desigual. Es necesario analizar todos los datos de ambas etapas para identificar posibles fuentes de variabilidad y así mejorar el proceso de producción. [Error en la carga de la imagen...(Picture-73956f-1632725878663)]
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* *Principios rectores técnicos para el estudio de la uniformidad de la mezcla de dosis controladas y la uniformidad de las unidades de preparaciones sólidas orales* * *(Borrador para comentarios) * * * *1. Descripción general Las preparaciones sólidas orales se refieren a tabletas, cápsulas, gránulos y otras preparaciones sólidas para administración oral. Los pasos de mezclado y comprimido/llenado son pasos críticos del proceso en la producción de formas farmacéuticas sólidas orales. Cómo lograr la uniformidad de la mezcla de los materiales mezclados y controlar la uniformidad unitaria de la dosificación para cumplir con los requisitos de producción y garantizar que cada dosificación unitaria de materiales contenga cantidades iguales de sustancias activas es el requisito previo para lograr un contenido uniforme de los productos terminados. Para fortalecer aún más la aplicación del concepto QbD en la producción real del Comité Internacional para la Coordinación de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH), mejorar el nivel de control de riesgos en la producción de formas farmacéuticas sólidas orales y aclarar la Requisitos técnicos para la uniformidad de la mezcla y la investigación sobre la uniformidad de las unidades de dosificación controladas centralmente. Desarrollar estas directrices. Esta directriz está redactada principalmente con referencia a documentos técnicos/principios rectores internacionales relevantes. Su objetivo es resolver las preocupaciones de la industria sobre la uniformidad de la mezcla de polvo y la uniformidad de las unidades de dosificación en el control de procesos, y proporcionar estrategias de investigación para la uniformidad de la mezcla de polvos y la uniformidad de las unidades de dosificación en el control de procesos. , con el fin de proporcionar una referencia para la investigación sobre la uniformidad de la mezcla y la uniformidad de las unidades de dosificación en el desarrollo y producción de fármacos. Estas pautas se aplican a las formas farmacéuticas sólidas orales. Con base en el principio de evaluación de riesgos, los solicitantes de preparados/fabricantes de medicamentos deben combinar las características del producto y el proceso de producción para realizar investigaciones sobre variedades que se evalúen como de riesgo medio y alto mediante los pasos del proceso de mezcla o comprimido/llenado. Por ejemplo, la Farmacopea China exige que se pruebe la uniformidad del contenido de las preparaciones sólidas orales. El riesgo de mezcla es relativamente alto, y es necesario estudiar la uniformidad de la mezcla y la uniformidad de las unidades de dosificación controladas centralmente. Es necesario inspeccionar lotes clave en todo el ciclo de vida del producto, como verificación de procesos, investigación clínica, cambios poscomercialización, etc. Los lotes de inspección deben evaluarse en función de las características del producto para garantizar una calidad constante del producto. Con base en los resultados del estudio y la gestión de riesgos de calidad, se evaluó la necesidad de establecer medidas de control efectivas para la uniformidad de la mezcla de lotes y la uniformidad de las unidades de dosificación en la producción comercial. Esta guía representa únicamente los puntos de vista y la comprensión actuales de las autoridades reguladoras de medicamentos. A medida que avance la investigación científica, el contenido relevante de esta guía se mejorará y actualizará continuamente. Al diseñar e implementar estudios utilizando estos principios rectores, se puede hacer referencia a las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) nacionales e internacionales y otros documentos técnicos relevantes. 2. En términos generales, la uniformidad de la mezcla y el control de la uniformidad de las unidades de dosificación son indicadores de inspección clave en el proceso de producción de formas de dosificación sólidas orales. Las razones de la mezcla desigual suelen estar relacionadas con las propiedades físicas y químicas del material (como el tamaño y la distribución de las partículas, la higroscopicidad, etc.). ) y las características del proceso (como granulación húmeda, compresión directa de polvo, etc.), como entidad responsable, el solicitante de la formulación/fabricante del medicamento debe, basándose en el concepto de QbD, combinar las características del producto y el proceso de producción, y realizar cualquier análisis que pueda afectar la uniformidad de la mezcla o realizar una evaluación de riesgos sobre los factores que controlan la uniformidad de las unidades de dosificación, diseñar un plan de muestreo razonable para reflejar completamente el efecto de la mezcla de los materiales y establecer estándares de aceptación razonables para garantizar que la uniformidad del contenido de los productos terminados cumpla los requisitos de las metas propuestas. Esta guía tiene como objetivo proporcionar una estrategia de investigación para la uniformidad de mezclas y la uniformidad de unidades de dosificación controladas centralmente; por lo tanto, el árbol de decisión (consulte el Apéndice 1 para obtener más detalles) no especifica planes de muestreo ni criterios de aceptación específicos. Cuando existen razones suficientes y razonables, el solicitante/fabricante del medicamento tiene la flexibilidad de elegir el plan de muestreo preferido y los criterios de aceptación. Independientemente del método elegido, el solicitante de la formulación/fabricante del medicamento debe justificar plenamente el método para garantizar la uniformidad del contenido en el producto terminado. tres. Plan de muestreo Esta guía recomienda un enfoque de muestreo estratificado que puede recolectar muestras de dosis única en intervalos de tiempo/lugar predeterminados o durante el proceso de comprimido/llenado en lugares de alto riesgo que pueden resultar en una uniformidad del contenido del producto terminado deficiente. Estos resultados de pruebas se pueden utilizar para monitorear los procesos en producción que tienen más probabilidades de causar diferencias en los productos terminados, guiar el desarrollo de planes de control separados, garantizar que la uniformidad de la mezcla y la uniformidad de las unidades de dosificación intermedias cumplan con los requisitos y, en última instancia, garantizar la uniformidad del contenido. de productos terminados. (1) Plan de muestreo de la etapa de mezclado Cualquier operación de mezclado durante el proceso de producción puede evaluarse para determinar la uniformidad de la mezcla. La uniformidad de la mezcla final antes del paso de operación de comprimido o llenado es la base para garantizar la uniformidad del contenido del producto terminado, y también es la base. para muestreo para mezcla uniforme. La mejor etapa de la investigación. En principio, no se debe omitir el estudio de uniformidad de la mezcla en esta etapa y se debe probar directamente la uniformidad del contenido del producto final. Al formular el plan de muestreo para la etapa mixta, los puntos de muestreo deben estar distribuidos uniformemente y ser representativos.
De acuerdo con las características estructurales del equipo de mezcla, determine los callejones sin salida del equipo de mezcla, seleccione puntos de muestreo en diferentes ubicaciones, utilice herramientas apropiadas para el análisis y examine el efecto de mezcla de las muestras. Estos puntos de muestreo no sólo deben cubrir todos los materiales, sino que también deben representar los lugares a lo largo del recipiente de mezcla que son más susceptibles a una mezcla desigual. Por ejemplo, para equipos de mezcla de tipo tambor (como mezcladores de cono cuadrado, mezcladores tipo V, mezcladores de doble cono), los puntos de muestreo deben distribuirse al menos en las capas superior, media, inferior y en el área de descarga de la mezcla. material (consulte el archivo adjunto para ver un diagrama esquemático del muestreo de mezcla total 2). Se recomienda seleccionar al menos 10 puntos de muestreo en los equipos de mezcla y/o contenedores de material intermedio, y tomar al menos 3 muestras mezcladas de cada punto de muestreo. El volumen de muestreo de una sola muestra generalmente debe estar en el rango de 1 a 10 veces la dosis unitaria, y se debe utilizar toda la muestra para la prueba de uniformidad de mezcla. Se recomienda evaluar el efecto del volumen de muestreo de polvo. Cuando el volumen de muestreo es mayor a 3 veces la dosis, se requiere demostración o explicación científica y se proporciona la base pertinente. Se debe evitar el submuestreo para garantizar que el tamaño de la muestra pueda usarse para determinar la verdadera homogeneidad de la mezcla. Tome muestras a granel en el mezclador y/o recipiente intermedio y analice múltiples lotes del material mezclado, aplique métodos de análisis estadístico apropiados para evaluar la homogeneidad de la mezcla del material mezclado y evalúe cuantitativamente cualquier desviación en las muestras. Determine si la desviación de la muestra se debe a una mezcla insuficiente o a un error de muestreo. Las desviaciones significativas en un solo punto de muestreo pueden ser causadas por un factor, como una mezcla insuficiente, errores de muestreo o agregación de materiales, o pueden ser el resultado de una combinación de factores. Las desviaciones significativas entre diferentes puntos de muestreo indican una mezcla insuficiente. (2) Plan de muestreo para la etapa de tableteado/llenado Al formular el plan de muestreo para la etapa de tableteado/llenado, se deben preestablecer ubicaciones de muestreo e intervalos de muestreo apropiados en función de todo el proceso de tableteado/llenado, y la unidad de dosificación debe ser Llevar a cabo el muestreo inspección. Los puntos de muestreo deben cubrir toda la operación de comprimido/llenado. Los puntos de muestreo deben distribuirse de manera aproximadamente uniforme y centrarse en las muestras afectadas por eventos importantes (por ejemplo, el proceso de carga de tanques de almacenamiento y contenedores intermedios, el proceso de parada y reinicio de equipos de producción, etc.). Los hallazgos de estos puntos de muestreo se pueden utilizar para monitorear los pasos en el proceso de producción que tienen más probabilidades de afectar la uniformidad del contenido del producto terminado. Se recomienda realizar muestreos en línea en al menos 20 puntos de muestreo durante todo el proceso de llenado/comprimido del lote, con al menos 7 unidades de dosificación muestreadas en cada punto de muestreo. Para algunas situaciones especiales, como lotes pequeños, tiempos de proceso cortos, etc. , incapaz de alcanzar el punto de muestreo recomendado. Los puntos de muestreo podrán reducirse adecuadamente una vez que se proporcionen explicaciones científicas adecuadas. Compare los resultados de uniformidad de mezcla de los materiales mezclados anteriores con los datos unitarios de la dosis de control central. Investigue cualquier discrepancia en los resultados de la comparación y analice la causa raíz de las discrepancias. Con base en los resultados del análisis, considere si es necesario reformular la fórmula para optimizar las propiedades físicas del polvo u optimizar el proceso de producción. Cuatro. Criterios de aceptación Al evaluar la uniformidad de la mezcla y controlar la uniformidad de las unidades de dosificación, el solicitante/fabricante del medicamento debe desarrollar criterios de aceptación razonables basados en el rango de control del contenido del producto y la uniformidad del contenido. El concepto de control de riesgos debe combinarse para determinar el volumen de detección adecuado a fin de evaluar de manera integral la uniformidad del contenido del producto. El siguiente es un ejemplo de los criterios de aceptación proporcionados por las pautas basadas en el plan de muestreo enumerado en la Sección 3 anterior. (1) Criterios de aceptación para la uniformidad de la mezcla* *
Si la RSD alta se debe a errores de muestreo/medición del contenido, se debe controlar la uniformidad de la unidad de dosificación (se deben medir al menos 20 puntos de muestreo, y se deben medir al menos 20 puntos de muestreo en cada punto de muestreo (7 unidades de dosificación); si la RSD alta se debe a razones relacionadas con el producto/proceso, la uniformidad de la mezcla es inaceptable. (2) Criterios de aceptación para la uniformidad de las unidades de dosificación controladas centralmente
5. Otros planes de muestreo recomendados teniendo en cuenta estas pautas no son aplicables a todas las situaciones de producción. Cuando el solicitante del preparado/fabricante del medicamento se encuentra con circunstancias especiales durante el proceso de implementación, como que los puntos de muestreo no pueden alcanzar los 20 puntos de muestreo recomendados, o el proceso de producción necesita aumentar los puntos de muestreo después de la evaluación de riesgos, o el volumen de muestreo no está dentro del recomendado. dosis unitaria Dentro del alcance, el solicitante de la preparación/fabricante del medicamento también puede adoptar otros planes de muestreo y ajustar los estándares de aceptación en consecuencia. Sin embargo, se debe proporcionar la base teórica y la explicación científica para el plan de muestreo alternativo, y los criterios de aceptación propuestos deben ser razonables para garantizar que la uniformidad de la mezcla y la uniformidad de la unidad de dosificación controlada centralmente cumplan con los requisitos de los objetivos propuestos. Para los fármacos de índice terapéutico estrecho, la precisión de la dosis unitaria tiene un gran impacto en la eficacia y seguridad del fármaco. Por lo tanto, se recomienda que los solicitantes de formulaciones/fabricantes de medicamentos desarrollen planes de muestreo más estrictos para examinar la uniformidad de la mezcla y la uniformidad de las dosis unitarias en el proceso, y desarrollen criterios de aceptación más estrictos basados en el conocimiento científico y la evaluación de riesgos del producto.
Anexo de verbo intransitivo * * * Anexo 1: Etapa de mezcla y árbol de decisión de etapa de llenado/comprimido [Image-e7e 47-1632725878665]
Anexo 2: Esquema del mezclador de cono cuadrado de muestreo de mezcla completa [Imagen-BA 6488-1632725878665 ].
v-mixer[Image-E09ED-1632725878665]]
Mezclador bicono [Error en la carga de la imagen...(Imagen-1 FBD 67-1632725878664)]
Siete. Explicación de términos* * * *Uniformidad de mezcla de polvo: se refiere a la uniformidad de los materiales mezclados. Unidad de dosificación de proceso: se refiere a cápsulas y tabletas individuales que no están recubiertas o envasadas durante la producción. Muestreo estratificado: se refiere a un método de recolección de una muestra representativa. Se podrán seleccionar muestras monodosis de cada ubicación identificada en el lote de estudio, o de diferentes etapas o períodos del proceso de producción. Si bien los puntos de muestreo cubren todo el proceso de producción, también deben seleccionar ubicaciones de alto riesgo que puedan conducir a una uniformidad incondicional del contenido de los productos terminados. Corrección de peso: se refiere a un método de corrección matemática que elimina el impacto de las diferencias de peso de las astillas de madera en la uniformidad de la mezcla. Por ejemplo, para una tableta con una especificación de 20 mg, el peso teórico de la tableta es 100 mg. El contenido del medicamento principal medido real y el peso de la tableta son 19,4 mg y 98 mg respectivamente. El resultado de la corrección de peso es (19,4 ÷ 98) ÷ (. 20 ÷ 100). RSD: se refiere a la desviación estándar relativa. Desviación estándar relativa (RSD) = desviación estándar (SD)/media aritmética de los resultados del cálculo (X) × 100%. ocho. Referencias [1] Guía de GMP farmacéutica: dosificación sólida oral China Medical Science and Technology Press, 2010. [2] Farmacopea china (edición 2020) Prensa de ciencia y tecnología médica de China, 2020. [3] Guía de la FDA para la industria y As: Análisis de uniformidad de mezcla [4] Guía de la FDA para la industria sobre mezclas de polvo y unidades de dosificación terminadas: muestreo y evaluación de unidades de dosificación durante los procesos de estratificación [5] Recomendaciones para la evaluación de la uniformidad del contenido y la mezcla: modificaciones a la Borrador de guía de muestreo estratificado de la FDA retirado. Ph Journal of Drug Innovation 2015, 10 76-83 [6] Evaluación de la mezcla y uniformidad de contenido. Discusión técnica sobre el plan de muestreo y aplicación de ASTM E2709/E2810. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015, 10 84-97
El texto original está aquí; explicación y refinamiento de las "Pautas de uniformidad de mezcla" del CDE, ¡el estándar de RSD para el contenido es del 5%! (aisoutu.com)