Limpieza de equipos biofarmacéuticos
Resumen: Debido a su especial composición y proceso de producción, los equipos biofarmacéuticos tienen más probabilidades de formar residuos y son más difíciles de limpiar que los equipos farmacéuticos generales.
La versión 2010 de "Buenas prácticas de fabricación para productos farmacéuticos" exige claramente que los métodos de limpieza se verifiquen para confirmar su efecto de limpieza, previniendo así eficazmente la contaminación y la contaminación cruzada.
Este artículo tiene como objetivo realizar una revisión sistemática de los requisitos de diversas leyes y regulaciones vigentes para la verificación de la limpieza, la selección de agentes de limpieza para equipos biofarmacéuticos, el desarrollo de métodos de limpieza, la determinación de métodos de detección, la Determinación y revalidación de ciclos de limpieza.
Palabras clave: verificación de limpieza; equipos de producción; productos biológicos
Los productos biológicos se caracterizan por ingredientes complejos y volátiles, en su mayoría materias primas biológicamente activas, eliminación compleja de ingredientes ineficaces y el producto final. no tiene Los requisitos bacterianos son altos y la limpieza del equipo es difícil.
Todo el proceso productivo conlleva altos riesgos.
Para garantizar la seguridad, eficacia y esterilidad final del producto se debe realizar una verificación de limpieza.
El proceso de producción de productos biológicos es complejo y generalmente incluye: recuperación celular, cultivo de virus, recolección de virus, concentración, purificación (inactivación), preparación, llenado, liofilización, envasado y otros pasos diferentes. procesos Los pasos requieren diferentes equipos de producción.
Con carácter general, se consideran equipos clave de producción los equipos en contacto directo con los productos (productos intermedios), como pueden ser tanques de fermentación, tanques de mezcla, máquinas llenadoras, etc.
Se resumen los requisitos de diversas leyes y regulaciones para la verificación de la limpieza, y se analiza la determinación de los métodos de limpieza, los métodos de detección, los ciclos de limpieza y la revalidación durante el proceso de verificación de la limpieza de los equipos de producción de productos biológicos.
1. Requisitos para la verificación de la limpieza según diversas leyes y regulaciones:
Las "Buenas Prácticas de Fabricación para Productos Farmacéuticos" (revisión de 2010) se implementaron en marzo de 2011, exigiendo a los fabricantes farmacéuticos garantizar la limpieza. de equipos de producción.
El artículo 143 de GMP estipula: El método de limpieza debe verificarse para demostrar su efecto de limpieza, evitando así eficazmente la contaminación y la contaminación cruzada.
La verificación de la limpieza debe considerar de manera integral factores como el uso del equipo, los agentes de limpieza y desinfectantes utilizados, los métodos y ubicaciones de muestreo, las tasas de recuperación de muestreo correspondientes, la naturaleza y los límites de los residuos, y la sensibilidad de los métodos de prueba de residuos. ? 【1】Según lo dispuesto en el Reglamento Federal de EE.UU. CFR 211:? Las empresas farmacéuticas deben garantizar que sus equipos e instrumentos se limpien, mantengan y desinfecten a intervalos adecuados y de acuerdo con las especificaciones oficiales u otras especificaciones establecidas para evitar fallos de funcionamiento o contaminación cruzada que puedan alterar la seguridad, identidad, concentración, calidad y pureza de los productos. Productos farmacéuticos. Calidad de los medicamentos. ?
Cuando la FDA nacional inspeccione los equipos de producción farmacéutica, requerirá que las compañías farmacéuticas proporcionen datos e informes de verificación de limpieza basados en GMP, que puedan demostrar que un procedimiento de limpieza específico puede continuar dentro de límites predeterminados. los equipos de muestreo y análisis deben ser científicos y proporcionar fundamentos científicos suficientes para respaldar dicha validación.
El principio de verificación de limpieza del artículo 155 de las BPF de la OMS es verificar el método de limpieza para confirmar su efecto de limpieza, evitando así eficazmente la contaminación y la contaminación cruzada.
La verificación de la limpieza debe considerar de manera integral el equipo utilizado, los agentes de limpieza y desinfectantes utilizados, los métodos y ubicaciones de muestreo, así como la tasa de recuperación de muestreo correspondiente, la naturaleza y los límites de los residuos, la sensibilidad de los métodos de prueba de residuos y otros factores. [2]
2. Selección y desarrollo de métodos de agentes de limpieza para equipos biofarmacéuticos.
2.1 Al realizar la limpieza y la verificación de la limpieza, elegir el agente de limpieza y el método de limpieza adecuados es el primer paso más crítico en la verificación de la limpieza.
Lo primero que debemos tener en cuenta es qué tipo de detergente elegir.
Para la selección de agentes de limpieza, generalmente es necesario analizar la sustancia más difícil, que puede ser el ingrediente activo del fármaco o el excipiente del fármaco.
Dependiendo de los diferentes procesos y equipos de producción, las sustancias más difíciles de limpiar también son diferentes.
La elección del agente limpiador debe basarse en las condiciones específicas del equipo y del residuo.
Se deben considerar métodos que sean seguros, no tóxicos, no corrosivos para los equipos, fáciles de limpiar y lo suficientemente sensibles para detectar residuos de agentes de limpieza.
Además, preste atención a la influencia del agua. La naturaleza, pureza y dureza del agua influyen en el efecto limpiador del detergente.
【3】Los agentes de limpieza general para equipos biofarmacéuticos incluyen agua purificada, 1 a 2 soluciones alcalinas (para eliminar residuos de proteínas), 1 a 2 soluciones de carbonato de sodio, etanol y agua para inyección (para la última limpieza). ) esperar.
2.2 Los métodos de limpieza de los equipos de proceso generalmente se pueden dividir en métodos de limpieza manual y métodos de limpieza automáticos, o una combinación de ambos.
La elección del método de limpieza debe considerar de manera integral el material, la estructura, el propósito y el efecto de limpieza del equipo.
La característica principal de la limpieza manual es que las personas sostienen herramientas de limpieza para limpiar el equipo. Por lo general, es necesario desmontarlo hasta cierto punto y trasladarlo a un área designada, lo cual es relativamente engorroso e involucra muchos factores humanos. .
Sin embargo, algunos equipos o áreas de limpieza sólo se pueden limpiar manualmente.
Por ejemplo, es necesario desmontar y limpiar algunos pequeños depósitos de fermentación.
La limpieza automática (CIP) se refiere a la limpieza automática de equipos de acuerdo con ciertos procedimientos. Tiene requisitos más altos para los equipos, pero la reproducibilidad de la limpieza automática es buena.
2.3 El POE para formular métodos de limpieza generalmente debe incluir: alcance y objetos de limpieza, persona responsable, artículos sanitarios, agentes de limpieza y desinfectantes, si se debe limpiar en línea, si es necesario desmontar el equipo, guía de pasos para el proceso de limpieza, limpieza Monitoreo y registro del proceso, cómo inspeccionar después de la limpieza, los estándares de calificación para la limpieza, cómo almacenar el equipo limpio y el período de validez del almacenamiento.
3 Métodos de prueba después de la limpieza
3.1 Después de limpiar con el agente de limpieza y el método de limpieza seleccionados, también se debe probar el efecto de limpieza.
En términos generales, existen dos tipos de muestreo para equipos limpios: muestreo de agua de enjuague final y muestreo de limpieza.
Después del muestreo, es necesario analizar las muestras. Para equipos no críticos, especialmente equipos especiales, generalmente solo se requiere que no queden residuos visibles después de la limpieza.
Para algunos equipos biofarmacéuticos simples, el método de limpieza consiste en utilizar una determinada concentración de hidróxido de sodio y el método de detección correspondiente es determinar si se alcanza el estándar de calificación de limpieza midiendo el valor de pH del enjuague final. agua.
Para algunos equipos clave, especialmente los equipos de limpieza en línea, el método de detección de carbono orgánico total (TOC) se utiliza para estimar el contenido de impurezas en el agua mediante la detección del contenido de carbono orgánico en el agua. Este método se utiliza ampliamente para detectar efectos de limpieza y el método de detección de TOC tiene la ventaja de ahorrar tiempo, esfuerzo y energía [4].
3.2 El objeto de análisis de la validación de la limpieza son los residuos, y los métodos analíticos utilizados en la validación de la limpieza también requieren de validación metodológica. Si se adopta la norma de la farmacopea nacional, se puede omitir la verificación del método, pero es necesario verificar la adaptabilidad del sistema del método de prueba y del instrumento de prueba.
Las pruebas de residuos en la validación de la limpieza suelen ser cuantitativas o limitadas. Según los estándares de la Farmacopea, el contenido de la verificación de la metodología analítica debe incluir: especificidad, exactitud, linealidad y rango de precisión (repetibilidad, precisión intermedia), grado de detección y límite de cuantificación, etc. [5]
4 Determinación y reverificación del período de validez de limpieza
4.1 Determinación del período de validez de limpieza
La verificación del período de validez de limpieza es generalmente se lleva a cabo de las siguientes maneras: después de la limpieza, Secar y almacenar el equipo de acuerdo con las normas de limpieza. Durante el almacenamiento, tome periódicamente muestras continuas de las diferentes partes que sean más difíciles de limpiar para comprobar los límites de residuos microbianos. Cuando los resultados de la medición microbiana se acercan al estándar de residuos microbianos, el tiempo que el equipo se mantiene limpio es el período de validez de la limpieza. El equipo limpio no deberá exceder este período de validez en el proceso de producción posterior.
4.2 Re-verificación
Si se cambia la concentración o el tipo de agente de limpieza, o se modifica significativamente el procedimiento de limpieza, se añaden productos relativamente difíciles de limpiar o se producen productos se cambian, el equipo ha Ha habido cambios importantes y se ha alcanzado el ciclo de recalibración especificado en las normas de limpieza del equipo. , deben ser revalidados para garantizar el efecto limpiador y la calidad y seguridad de los productos biológicos.
Referencias:
[1]Buenas prácticas de fabricación Edición[S] 2010
[2]Pautas de validación de limpieza de la OMS Edición TRS-937[S]
[3]Zhou Qingkai. Sun Wei. Cao Fenglan. Cuelga Taijun. Una breve discusión sobre la verificación de la limpieza de equipos de producción GMP [J]. Strait Pharmaceutical Journal, 2011, 23 (12) 258-259.
Liang Yi y Wang Yan. Estudio de viabilidad sobre la aplicación del análisis de carbono orgánico total en línea en la verificación de limpieza [J]. Información mecánica y eléctrica, 2010, 23: 24-29. ..
Chen. Validación de métodos analíticos en la validación de limpieza [J]. China Pharmaceutical, 2005, 14 (4): 17-19.