Además de los fármacos citotóxicos, ¿qué otros objetivos farmacológicos existen para el desarrollo y la aplicación actuales de fármacos contra el cáncer? Dé ejemplos.
Estudios anteriores han demostrado que la reducción de Nrf2 (una proteína que regula la expresión de enzimas antioxidantes) puede conducir a una disminución de la capacidad de ejercicio, y la curcumina puede promover la activación de las moléculas de proteína Nrf2. Basándose en esto, los investigadores intentaron explorar los efectos de la curcumina en ratones con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida.
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Nrf2: Activador Antioxidante Humano
El factor de transcripción NRF 2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear 2) es importante para la defensa celular contra el estrés oxidativo Los factores de transcripción están presentes en casi todas las células del cuerpo humano. Cuando las células son atacadas por estrés oxidativo o sustancias tóxicas exógenas, Nrf2 activará rápidamente más de 500 genes con funciones citoprotectoras. Estos genes pueden proteger contra la oxidación, desintoxicar, inhibir las respuestas inflamatorias, promover la biogénesis mitocondrial y mejorar la autofagia.
NRF2 es conocido como el regulador maestro del equilibrio redox, un interruptor que se puede ajustar para alterar el delicado equilibrio entre la oxidación y la reducción en las células cancerosas. Este factor de transcripción juega un papel importante en la quimioprevención de tumores y la resistencia a los fármacos tumorales. Algunas células cancerosas pueden utilizar esta respuesta para protegerse de los subproductos oxidativos dañinos que resultan de una actividad metabólica anormal y un crecimiento descontrolado. Por lo tanto, Nrf2 se considera tradicionalmente un regulador tumoral y un indicador importante para el desarrollo de fármacos contra el cáncer [1].
Estrés oxidativo
El estrés oxidativo es el efecto negativo que producen los radicales libres en el organismo y se considera un factor importante que conduce al envejecimiento y a las enfermedades. Casi todos los órganos del cuerpo humano son susceptibles a los efectos del estrés oxidativo, con síntomas tan numerosos como fatiga, debilidad general, dolores musculares y articulares, indigestión, ansiedad, depresión, picazón en la piel, dolores de cabeza, dificultad para concentrarse e infecciones. Las enfermedades más comunes inducidas por niveles elevados de estrés oxidativo incluyen enfermedades cardíacas, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide, diabetes y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson [2].
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Nrf2: Regulador tumoral
La formación del cáncer es un proceso complejo. Las investigaciones muestran que la formación de cáncer está estrechamente relacionada con el estrés oxidativo [3], y Keap1/Nrf2/ARE es una vía de señalización importante para el estrés oxidativo. La vía del estrés oxidativo Keap1/Nrf2/ARE puede regular la transcripción de muchos antioxidantes, mantener el equilibrio intracelular, desintoxicar carcinógenos y toxinas y evitar daños al cuerpo. A menudo se considera que la inflamación es un factor importante que conduce al cáncer [4], y la aparición de inflamación suele ir acompañada de estrés oxidativo.
¿El cáncer está estrechamente relacionado con Nrf2?
La activación del sistema bifásico de desintoxicación y antioxidante controlado por Nrf2 es el medio más eficaz entre varios métodos de quimioprevención del cáncer. Por tanto, Nrf2 es la vía reguladora más importante para los objetivos de prevención del cáncer.
La biotransformación de diversos carcinógenos exógenos en el organismo depende de las enzimas metabólicas de fase I y fase II del hígado. Las sustancias idiosincrásicas, los carcinógenos y las toxinas ambientales de los medicamentos pueden ser catalizadas por enzimas metabólicas de fase I (como el citocromo P450) para formar carcinógenos activos, que se combinan con el ADN y las proteínas para formar aductos, provocando cambios en los oncogenes y genes supresores de tumores. La biotransformación de enzimas metabólicas de segunda etapa, como la glutatión S-transferasa (GST), aumenta la hidrofilicidad del carcinógeno final y promueve su excreción in vitro. Este proceso está regulado principalmente por Keap1/Nrf2/ARE (Nrf2 se une al elemento de respuesta antioxidante ARE del ADN) [5].
En el pasado, se descubrió que la vía de señalización Nrf2/ARE (factor de respuesta antioxidante del ADN de unión a Nrf2) está estrechamente relacionada con el cáncer, como el cáncer de hígado [6], el cáncer de mama [7- 8], cáncer oral [9] y cáncer de pulmón [10], cáncer de colon [11-60].
Los estudios han demostrado que muchos ingredientes dietéticos anticancerígenos tienen efectos antioxidantes y de desintoxicación bifásica que inducen el sistema antioxidante.
Estos compuestos naturales pueden inducir enzimas metabólicas de fase II a través de la vía Nrf2/ARE y desempeñar un papel en la prevención química del cáncer. La vía Keap1/Nrf2/ARE regula las respuestas de múltiples antioxidantes, activa una serie de sistemas de defensa y bloquea o revierte la aparición de cáncer al inhibir la activación de carcinógenos o inducir la desintoxicación de enzimas metabólicas de fase II.
Las "dos caras" de Nrf2
Sin embargo, para el tratamiento de pacientes con cáncer (especialmente pacientes con cáncer avanzado), la activación y regulación de Nrf2 en ocasiones puede resultar perjudicial. Clínicamente, en las últimas etapas de las células cancerosas, las células tumorales suelen mostrar una variedad de cambios en el material genético y un estado de alto estrés oxidativo. En este momento, Nrf2 destaca su dualidad. Tiene alta actividad contra Nrf2 en células cancerosas. Cuando Nrf2 se sobreexpresa en las células, la resistencia de las células cancerosas a los fármacos de quimioterapia aumentará y la correspondiente regulación negativa de Nrf2 hará que las células cancerosas sean más sensibles a los fármacos de quimioterapia [14].
Activador natural de Nrf2/ARE para la prevención del cáncer
Aunque la dualidad de Nrf2 en la prevención y el tratamiento del cáncer es efectivamente un dolor de cabeza, la vía de señalización Keap1/Nrf2/ARE juega un papel importante papel en la aparición y desarrollo del cáncer. Encuentre inhibidores de Nrf2 eficaces en la medicina tradicional china o la medicina natural, utilice los ingredientes activos de la medicina tradicional china o la medicina natural para bloquear la aparición de cáncer de células normales, controlar y reducir la aparición de tumores malignos o utilizarlo como adyuvante para la quimioterapia. medicamentos para hacer que los medicamentos de quimioterapia sean más efectivos contra los tumores Sensibiliza las células y previene la propagación de las células cancerosas, lo cual es de gran importancia para la prevención moderna del cáncer.
El papel de las sustancias fitoactivas dietéticas y herbarias en la prevención del cáncer está recibiendo cada vez más atención. El papel de estas sustancias en la prevención del cáncer y en la quimioterapia adyuvante puede demostrarse mediante estudios citológicos. Los estudios han demostrado que los nutrientes derivados de los alimentos como la capsaicina, la diosgenina, el eugenol, el ácido glicirrícico, el ácido ursólico, los polifenoles del té, el sulforafano y la curcumina son buenos productos que ayudan a prevenir el cáncer [15].
Las sustancias que activan el sistema Nrf2 incluyen la curcumina, el sulforafano y el extracto de té verde. La ingesta de estas sustancias puede mejorar la capacidad del cuerpo para reducir la inflamación al mejorar el sistema antioxidante endógeno y reducir los efectos cancerígenos de diversos carcinógenos y factores provenientes de alimentos, medicamentos y fuentes ambientales. Un gran número de experimentos con animales han demostrado que estos métodos tienen posibles efectos preventivos.
Sulforafano
El sulforafano presente en el brócoli es un quimioprotector común y un activador de Nrf2. En general, se cree que el sulforafano puede prevenir el daño oxidativo y eliminar carcinógenos a través de enzimas de desintoxicación de fase II mediadas por Nrf2, y desempeña un papel importante en la lucha contra el desarrollo del cáncer en diversos grados y ayuda en diversos tratamientos contra el cáncer.
Polifenoles del té
Los polifenoles del té son los principales principios activos del té y desempeñan un papel importante en la lucha contra el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Los experimentos con animales muestran que los polifenoles del té pueden inhibir significativamente el cáncer inducido por el carcinógeno DMBA (un carcinógeno producido en la comida diaria de barbacoa) de la mucosa de la bolsa de la mejilla del hámster, al tiempo que reducen significativamente la actividad de las enzimas metabólicas de fase I y aumentan significativamente las enzimas metabólicas y los antioxidantes de fase II. actividad enzimática [16].
Curcumina
La curcumina se ha utilizado como un potente activador de Nrf2 y agente quimiopreventivo del cáncer. Al igual que otras plantas, la curcumina es conocida como un antioxidante que puede resistir el estrés oxidativo causado por carcinógenos al eliminar los radicales libres y/o activar fuentes endógenas, por lo que es antiinflamatorio y previene el cáncer.
La curcumina exhibe efectos antioxidantes y antiinflamatorios, que son producidos por enzimas desintoxicantes bifásicas relacionadas con Nrf2 y enzimas antioxidantes. La curcumina no solo ejerce efectos antiinflamatorios al inhibir NFkB al bloquear la degradación de IkB, sino que también promueve respuestas antioxidantes al inhibir la fosforilación de Akt y ERK, y también puede afectar la muerte celular al inhibir la expresión de TNFk y Bcl-2.
Explorar el mecanismo de la curcumina inhibiendo la proliferación de células de cáncer de mama. Los resultados muestran que la curcumina regula negativamente el gen Fen1 de una manera dependiente de Nrf2 y reduce la actividad del promotor Fen1, regulando así la expresión de Fen1 mediada por Nrf2 e inhibiendo la proliferación de células de cáncer de mama [17]. La curcumina induce el crecimiento tumoral e inhibe la activación de la vía de señalización Nrf2, que se ha demostrado que es un medio eficaz para prevenir el desarrollo del cáncer con la curcumina natural.
Además, aprovechando las propiedades de la curcumina, se sintetizó un nuevo compuesto introduciendo otras sustancias (como grupos dimetilo), que activaron las vías de señalización JNK y PI3K, y Nrf2 protegió a las células normales en un manera dependiente, previniendo así el cáncer [18].
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Etiquetas
En la actualidad, el cáncer se ha convertido en una de las enfermedades más graves que amenazan la vida humana. Con el desarrollo de la industria, aumentan los tipos y cantidades de sustancias químicas que causan contaminación ambiental, y también aumenta la incidencia de cáncer causado por carcinógenos químicos. La quimioprevención del cáncer también se ha convertido en una de las áreas importantes de la investigación del cáncer. Los datos de la investigación muestran que muchos compuestos naturales pueden actuar en la vía Nrf2/ARE y promover la biotransformación de carcinógenos endógenos y exógenos al inducir la expresión de enzimas metabólicas de fase II, desempeñando así un papel importante en el bloqueo o inhibición del efecto del desarrollo del cáncer.
Como tesoro natural de China, la medicina tradicional china tiene ventajas únicas en la prevención del cáncer. La vía de señalización Keap1/Nrf2/ARE desempeña un papel importante en la aparición y desarrollo de tumores, pero no existe ningún inhibidor de Nrf2 clínicamente eficaz. A través de la investigación sobre Keap1/Nrf2/ARE, es de gran importancia encontrar inhibidores eficaces de Nrf2 en la medicina tradicional china.
Referencias:
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