Introducción al concepto y función de la metilación
Epigenética: uno de los métodos más importantes de regulación de la expresión génica.
Como se muestra en la figura, los niveles de regulación de la expresión de genes eucariotas: 1. Regulación del nivel de ADN; 2. Regulación del nivel de transcripción; 3. Regulación del nivel postranscripcional; 4. Ajuste del nivel de traducción;
Sin embargo, los mecanismos reguladores de la epigenética incluyen principalmente la metilación del ADN, modificaciones de histonas, efectos del ARN no codificante, etc. Entre ellos, la metilación del ADN es el método de modificación epigenética más claramente estudiado en la actualidad.
Existen tres estados de metilación en las células eucariotas: estado de hipometilación sostenida (como la metilación de genes constitutivos), estado de desmetilación inducida (como ciertas modificaciones de genes específicos de etapas del desarrollo) y estados de hipermetilación (como condensada metilación del cromosoma X inactivo en células femeninas humanas).
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Existen cuatro ADN metiltransferasas en el cuerpo humano: DNMT1, DNMT3A, DNMT3B y DNMT3L.
Las investigaciones han demostrado que el inicio de la replicación del ADN bacteriano está relacionado con la metilación del ADN y la interacción entre el ADN y la membrana plasmática bacteriana. La metilación del ADN sirve como una etiqueta que determina y controla el inicio de la replicación, permitiendo que la replicación del ADN coincida con la división celular. La reparación de errores de coincidencia del ADN es un medio importante para corregir los errores de replicación del ADN durante la proliferación celular. Después de la replicación, el ADN bicatenario permanece hemimetilado durante un corto período de tiempo (unos pocos minutos) y el sistema de reparación de errores de coincidencia puede distinguir la cadena antigua de la nueva y proporcionar marcadores moleculares para las bases erróneas dopadas en la nueva cadena.
La metilación del ADN proporciona un mecanismo inhibidor eficaz para el silenciamiento a largo plazo de regiones no codificantes (como los intrones). La metilación de los sitios CpG en las regiones de inicio de genes afecta la actividad de transcripción genética de tres maneras: la metilación de secuencias de ADN bloquea directamente la unión de los factores de transcripción; las proteínas de unión de metil CpG se unen a los sitios CpG metilados e interactúan con otras interacciones inhibidoras de la transcripción; la unión de factores de transcripción a sus secuencias reguladoras.
Durante el desarrollo embrionario, los niveles de metilación del ADN dentro del genoma sufrirán cambios dramáticos, y los cambios más dramáticos ocurrirán durante la formación de gametos y el desarrollo embrionario temprano. El establecimiento de patrones de metilación defectuosos puede provocar enfermedades humanas como el síndrome del X frágil.
Existen cambios generales en el estado de metilación del ADN en los tumores, que se manifiestan por una disminución de los niveles de metilación general y un aumento de los niveles de metilación local. En las células tumorales, los oncogenes se activan en un estado hipometilado y los genes supresores de tumores se suprimen en un estado hipermetilado.
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