Red de conocimientos sobre prescripción popular - Conocimiento del confinamiento - Farmacocinética de los comprimidos de tosilato de sorafenibEn comparación con la solución oral, la biodisponibilidad relativa media de los comprimidos de sorafenib es de 38 -49. La vida media de sorafenib es de aproximadamente 25 a 48 horas. En comparación con la administración de una sola dosis, la administración repetida durante 7 días puede lograr entre 2,5 y 7 veces el efecto acumulativo. Después de 7 días de administración, la concentración plasmática de sorafenib alcanzó un estado estacionario y la relación pico-mínimo de la concentración plasmática promedio fue inferior a 2. Absorción Distribución Sorafenib alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 3 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dieta moderada en grasas es similar a la del estado de ayuno. La biodisponibilidad de sorafenib disminuyó un 29% cuando se consumía una dieta de alta calidad. El aumento de Cmax y AUC no es lineal cuando la forma de dosificación oral supera los 0,4 g dos veces al día. In vitro, la tasa de unión de sorafenib a las proteínas plasmáticas humanas es de 99,5. Sorafenib se metaboliza y elimina principalmente en el hígado mediante metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4. Además, también se metaboliza mediante glucuronidación mediada por UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden descomponerse mediante las enzimas glucuronidasas de las bacterias gastrointestinales, lo que permite que los componentes no conjugados de sorafenib se reabsorban. La combinación de neomicina y sorafenib interferirá con este proceso, lo que reducirá la biodisponibilidad promedio de sorafenib en un 54%. Cuando las concentraciones plasmáticas alcanzan el estado estacionario, sorafenib representa aproximadamente el 70% de todos los analitos sanguíneos en plasma. -85. Sorafenib tiene 8 metabolitos conocidos, 5 de los cuales han sido detectados en plasma. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma es el N-óxido de piridina. Los experimentos in vitro han demostrado que esta sustancia tiene una eficacia similar a la del sorafenib y que contiene alrededor de 9 plasmas estables. -16 analitos sanguíneos. Después de la administración oral de 100 mg de sorafenib (solución), el 96% del fármaco se eliminó en 14 días, del cual el 77% se excretó en las heces y el 19% en la orina como metabolitos de glucósidos. 51 El fármaco original se excreta en las heces y no se encuentra en la orina. ¿Prueba de inhibición enzimática? El ensayo de microsomas hepáticos humanos muestra que sorafenib inhibe competitivamente CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Cuando midazolam, dextrometorfano y omeprazol (sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente) se usan clínicamente juntos, la exposición in vivo de estos fármacos no cambia después de 4 semanas de administración. Estos indican que el producto no es ni un inhibidor ni un inductor de estas isoenzimas del citocromo P450. Los datos in vitro muestran que sorafenib inhibe el metabolismo de los glucósidos a través de las vías UTG1A1 y UTG1A9. Cuando este producto se combina con irinotecán (su metabolito activo SN-38 puede metabolizarse aún más a través de la vía UTG1A1), el AUC de SN-38 puede aumentar en 67-120. La exposición a sustratos metabólicos de UTG1A1 y UTG1A9 puede aumentar cuando estos medicamentos se coadministran con sorafenib. Los experimentos in vitro muestran que sorafenib inhibe CYP2B6 y CYP2C8, con valores de Ki de 6 y 1-2 μM respectivamente. El uso concomitante de este producto con paclitaxel puede provocar un aumento, en lugar de una disminución, de la exposición in vivo de 6-hidroxipaclitaxel, un metabolito activo de paclitaxel metabolizado por CYP2C8. Estos datos sugieren que este producto puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2C8. La exposición sistémica de CYP2B6 y CYP2C8 aumenta durante el uso concomitante de sorafenib. Un ensayo de microsomas hepáticos humanos mostró que sorafenib inhibe competitivamente CYP2C9 con un valor Ki de 7-8 μM. El efecto potencial de sorafenib sobre los sustratos de CYP2C9 se evaluó comparando pacientes (grupo de sorafenib y grupo de placebo) en combinación con warfarina. El cambio medio en el PT-INR desde el inicio en el grupo de sorafenib no fue mayor que en el grupo de placebo. Estos resultados indican que sorafenib no es un inhibidor in vivo de CYP2C9. ¿Inhibidor de CYP3A4? El ketoconazol es un potente inhibidor del CYP3A4. Voluntarios varones sanos recibieron ketoconazol por vía oral, 400 mg una vez al día, durante 7 días consecutivos, y sorafenib, una dosis única diaria de 50 mg. No hubo cambios en las concentraciones plasmáticas medias de sorafenib. Por lo tanto, no son posibles interacciones farmacocinéticas clínicas entre sorafenib y los inhibidores de CYP3A4. ¿Inductores de la enzima CYP? Las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 no cambiaron después del tratamiento con sorafenib de hepatocitos humanos cultivados. Esto sugiere que es poco probable que sorafenib sea un inductor de CYP1A2 y CYP3A4.
Farmacocinética de los comprimidos de tosilato de sorafenibEn comparación con la solución oral, la biodisponibilidad relativa media de los comprimidos de sorafenib es de 38 -49. La vida media de sorafenib es de aproximadamente 25 a 48 horas. En comparación con la administración de una sola dosis, la administración repetida durante 7 días puede lograr entre 2,5 y 7 veces el efecto acumulativo. Después de 7 días de administración, la concentración plasmática de sorafenib alcanzó un estado estacionario y la relación pico-mínimo de la concentración plasmática promedio fue inferior a 2. Absorción Distribución Sorafenib alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 3 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dieta moderada en grasas es similar a la del estado de ayuno. La biodisponibilidad de sorafenib disminuyó un 29% cuando se consumía una dieta de alta calidad. El aumento de Cmax y AUC no es lineal cuando la forma de dosificación oral supera los 0,4 g dos veces al día. In vitro, la tasa de unión de sorafenib a las proteínas plasmáticas humanas es de 99,5. Sorafenib se metaboliza y elimina principalmente en el hígado mediante metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4. Además, también se metaboliza mediante glucuronidación mediada por UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden descomponerse mediante las enzimas glucuronidasas de las bacterias gastrointestinales, lo que permite que los componentes no conjugados de sorafenib se reabsorban. La combinación de neomicina y sorafenib interferirá con este proceso, lo que reducirá la biodisponibilidad promedio de sorafenib en un 54%. Cuando las concentraciones plasmáticas alcanzan el estado estacionario, sorafenib representa aproximadamente el 70% de todos los analitos sanguíneos en plasma. -85. Sorafenib tiene 8 metabolitos conocidos, 5 de los cuales han sido detectados en plasma. El principal metabolito circulante de sorafenib en plasma es el N-óxido de piridina. Los experimentos in vitro han demostrado que esta sustancia tiene una eficacia similar a la del sorafenib y que contiene alrededor de 9 plasmas estables. -16 analitos sanguíneos. Después de la administración oral de 100 mg de sorafenib (solución), el 96% del fármaco se eliminó en 14 días, del cual el 77% se excretó en las heces y el 19% en la orina como metabolitos de glucósidos. 51 El fármaco original se excreta en las heces y no se encuentra en la orina. ¿Prueba de inhibición enzimática? El ensayo de microsomas hepáticos humanos muestra que sorafenib inhibe competitivamente CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Cuando midazolam, dextrometorfano y omeprazol (sustratos de los citocromos CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente) se usan clínicamente juntos, la exposición in vivo de estos fármacos no cambia después de 4 semanas de administración. Estos indican que el producto no es ni un inhibidor ni un inductor de estas isoenzimas del citocromo P450. Los datos in vitro muestran que sorafenib inhibe el metabolismo de los glucósidos a través de las vías UTG1A1 y UTG1A9. Cuando este producto se combina con irinotecán (su metabolito activo SN-38 puede metabolizarse aún más a través de la vía UTG1A1), el AUC de SN-38 puede aumentar en 67-120. La exposición a sustratos metabólicos de UTG1A1 y UTG1A9 puede aumentar cuando estos medicamentos se coadministran con sorafenib. Los experimentos in vitro muestran que sorafenib inhibe CYP2B6 y CYP2C8, con valores de Ki de 6 y 1-2 μM respectivamente. El uso concomitante de este producto con paclitaxel puede provocar un aumento, en lugar de una disminución, de la exposición in vivo de 6-hidroxipaclitaxel, un metabolito activo de paclitaxel metabolizado por CYP2C8. Estos datos sugieren que este producto puede no ser un inhibidor in vivo de CYP2C8. La exposición sistémica de CYP2B6 y CYP2C8 aumenta durante el uso concomitante de sorafenib. Un ensayo de microsomas hepáticos humanos mostró que sorafenib inhibe competitivamente CYP2C9 con un valor Ki de 7-8 μM. El efecto potencial de sorafenib sobre los sustratos de CYP2C9 se evaluó comparando pacientes (grupo de sorafenib y grupo de placebo) en combinación con warfarina. El cambio medio en el PT-INR desde el inicio en el grupo de sorafenib no fue mayor que en el grupo de placebo. Estos resultados indican que sorafenib no es un inhibidor in vivo de CYP2C9. ¿Inhibidor de CYP3A4? El ketoconazol es un potente inhibidor del CYP3A4. Voluntarios varones sanos recibieron ketoconazol por vía oral, 400 mg una vez al día, durante 7 días consecutivos, y sorafenib, una dosis única diaria de 50 mg. No hubo cambios en las concentraciones plasmáticas medias de sorafenib. Por lo tanto, no son posibles interacciones farmacocinéticas clínicas entre sorafenib y los inhibidores de CYP3A4. ¿Inductores de la enzima CYP? Las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 no cambiaron después del tratamiento con sorafenib de hepatocitos humanos cultivados. Esto sugiere que es poco probable que sorafenib sea un inductor de CYP1A2 y CYP3A4.
La coadministración clínica continua de sorafenib y rifampicina dio como resultado una disminución promedio del AUC de sorafenib de 37. Otros inductores de la activación de la enzima CYP3A4 (como Hypericum perforatum, comúnmente conocido como hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, dexametasona) también pueden aumentar el metabolismo de sorafenib, reduciendo así la concentración de sorafenib. En ensayos clínicos en combinación con otros agentes antineoplásicos, sorafenib se ha combinado con otros agentes antineoplásicos convencionales, incluidos gemcitabina, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorrubicina e iritidina Kang. Sorafenib no afecta el metabolismo de los fármacos gemcitabina y oxaliplatino. Cuando se combinan paclitaxel (225 mg/m2) y carboplatino (AUC=6) con este producto (dos veces al día, ≤400 mg cada vez) (antes y después de usar paclitaxel/carboplatino, deje de usar este producto durante 3 días), los efectos de Paclitaxel sobre la droga No hay un impacto significativo en la dinámica. La exposición a sorafenib, paclitaxel y 6 -in vivo de hidroxipaclitaxel aumentó en 47, 29 y 50, respectivamente. No afecta la farmacocinética del carboplatino. Estos datos indican que no se requiere ajuste de dosis de paclitaxel y carboplatino cuando se coadministran con paclitaxel y carboplatino (antes y después de la administración de paclitaxel/carboplatino, seguida de 3 días de interrupción de paclitaxel; sin embargo, la importancia clínica del aumento de la exposición in vivo de paclitaxel); Se desconoce el efecto de paclitaxel y carboplatino cuando se administran con paclitaxel. Capecitabina (750 mg/m2? –1050 mg/m2, dos veces al día, ciclo de 21 días, administrada los días 1 a 14. Cuando se administra en combinación con este producto (200 o 400 mg, dos veces al día, de forma ininterrumpida), hubo no hubo cambios significativos en la exposición in vivo de capecitabina, pero hubo un cambio significativo en la exposición in vivo de capecitabina y 5-FU, cuya importancia clínica se desconoce. ¿El AUC de SN-38 aumentó en 67 cuando se usó sorafenib? con irinotecán en pacientes con doxorrubicina. Metabolización adicional por UGT1A1, el AUC de irinotecán aumenta en 26 - 42 con significado clínico desconocido y sorafenib (administrado dos veces al día a partir del día 19 de un ciclo de tratamiento de 21 días) (con docetaxel discontinuado). tres veces), la Cmax aumentó en 16? -32. Se debe tener precaución al coadministrar este producto con docetaxel en combinación con otros medicamentos. circulación (ver Farmacología clínica, metabolismo y eliminación). La biodisponibilidad media de sorafenib disminuyó en un 54% después de 5 días de tratamiento con neomicina en voluntarios sanos, cuya importancia clínica no se ha estudiado para otros antibióticos que reducen los efectos de sorafenib. La exposición a fenib probablemente esté relacionada con la atenuación de la actividad de la glucuronidasa. Farmacocinética en poblaciones especiales: ancianos (65 años y mayores) y sexo. Los datos demográficos sugieren que no se requiere ajuste de dosis según la edad o el sexo del paciente. Los datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos no lo son. disponible En pacientes con insuficiencia hepática, sorafenib se elimina principalmente por el hígado, que es leve (Child-Pugh?a, N=14) o moderado (Child-Pugh?b, N=8). El rango de exposición al fármaco. en pacientes con insuficiencia hepática es consistente con la de pacientes sin insuficiencia hepática. La farmacocinética de sorafenib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (¿Child-Pugh? Pacientes con insuficiencia renal). En un estudio de farmacología clínica, en pacientes con insuficiencia hepática normal. función renal, insuficiencia renal leve (CrCL? 50-80? ml/min), insuficiencia renal moderada (CrCL? 30-50? Ml/min) e insuficiencia renal grave (CrCL?) La farmacocinética de sorafenib (dosis única 400 mg) se evaluaron en pacientes [30 ml/min] (n = 8/grupo). La insuficiencia renal no afectó la farmacocinética de sorafenib: no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave que no requieren diálisis.