Introducción a la sulfasalazina
1.1.2 Pinyin chino Liu Dan Huang Biding
1.1.3 Nombre en inglés Sulfasalazina
1.2 Fórmula estructural 1.3 Fórmula molecular y peso molecular C18H14N4O5S 398,39
1.4 Fuente (nombre) y contenido (potencia) Este producto es ácido 5[p-(2-piridilaminosulfonil)benceno]azosalicílico. Calculado en base seca, el contenido de C18H14N4O5S debe ser del 97,0 % al 101,5 %.
1.5 Propiedades: Este producto es un polvo de color amarillo oscuro a marrón inodoro;
Este producto es ligeramente soluble en etanol y casi insoluble en agua;
1.6 Identificación (1) La solución bajo determinación de contenido se mide mediante espectrofotometría UV-visible (Apéndice IVA de la Farmacopea Parte II, edición de 2010), y la longitud de onda de absorción máxima es de 359 nm.
(2) El espectro de absorción infrarroja de este producto debe ser el mismo que el espectro de la sustancia de referencia (Figura 620 Cuadro de recopilación del espectro infrarrojo del fármaco).
1.7 Comprobar acidez 1.7.1 Tomar 1,0g de este producto, añadir 100ml de agua, calentar al baño maría durante 5 minutos, dejar enfriar, filtrar, tomar 50ml de filtrado, añadir 2 gotas de indicador de fenolftaleína y solución de valoración de hidróxido de sodio (0,1 mol/.
1.7.2 Cloruro: Tomar 1,0g de este producto, agregar 100ml de agua, calentar a 5min, dejar enfriar, filtrar, tomar 25ml de filtrado, verificar según ley (Apéndice VIII A de la Farmacopea Parte 2, edición de 2010), mezclar con 7,0 ml de solución estándar de cloruro de sodio
1.7.3 Tome 50 ml del filtrado debajo del elemento de prueba de cloruro de sulfato y verifique de acuerdo con la ley ( Apéndice VIII B de la Farmacopea Parte 2, Edición 2010). No debe ser más concentrada (0,04%) que la solución de control elaborada a partir de una solución de sulfato de potasio.
1.7.4 Tome una cantidad adecuada de este producto. péselo con precisión y agregue una solución de amoníaco (tome 8 ml de solución de amoníaco concentrada y dilúyala con agua. 1000 ml), disuelva y diluya para obtener una solución que contenga 1 mg por 1 ml, que se utiliza como solución de prueba y mida con precisión una cantidad adecuada; y diluirlo cuantitativamente con agua con amoníaco para preparar una solución que contenga 10 μg por 1 ml como prueba de solución de control de la Farmacopea 2010, Apéndice V D), utilizando gel de sílice unido con octadecilsilano como relleno, tampón fosfato (pH 4,8) como fase móvil A y. El tampón de metanol-fosfato (pH 4,8) (80: 20) es la fase móvil B; realice la elución en gradiente de acuerdo con la siguiente tabla, y la longitud de onda de detección es de 320 nm. La separación del pico de sulfasalazina y el pico de impureza adyacente debe cumplir los requisitos. Tome 20 µl de la solución de control e inyéctelos en el cromatógrafo de líquidos y ajuste la sensibilidad de modo que la altura del pico de los componentes principales de la solución de control sea aproximadamente el 50 % de la escala completa. solución de prueba y la solución de control, e inyectarlas en el cromatógrafo líquido respectivamente. Registre el cromatograma si hay un pico de impureza en el cromatograma del producto de prueba, excepto el pico de sulfapiridina y el pico de ácido salicílico, el área de una sola impureza. El pico no será mayor que el área del pico principal de la solución de referencia (1,0%) y la suma de las áreas del pico de impurezas no será mayor que 4 veces el área del pico principal de la solución de referencia (4,0%). .
Se ignorará cualquier pico en el cromatograma de la solución de prueba que sea inferior a 0,05 veces el área del pico principal de la solución de control.
? ¿Tiempo (minutos)? ¿Fase móvil A(%)? ¿Fase móvil B(%)? 0 ?60 ?40 ?15 ?45 ?55 ?25 ?45 ?55 ?60 ?0 ?100 ?65 ?0 ?100 ?67 ?60 ?40 ?77 ?60 ?40 1.7.5 Ácido salicílico y sulfapiridina Tomar el solución de prueba bajo el elemento de sustancia relevante como solución de prueba, tomar cantidades apropiadas de sustancia de referencia de ácido salicílico y sustancia de referencia de sulfapiridina, pesarlas con precisión, agregar agua con amoníaco para disolverlas y diluir cuantitativamente para obtener una solución que contenga 5 μg por porción en 1 ml; . como solución de referencia. Según la prueba de cromatografía líquida de alta resolución (edición de 2010 de la Farmacopea, Apéndice V D), se utilizó gel de sílice unido con octadecilsilano como relleno. Utilice tampón fosfato (pH 4,8)-metanol (76: 24) como fase móvil A (tome 1,0 g de dihidrógenofosfato de sodio y 2,5 g de acetato de sodio, agregue 900 ml de agua para disolver, ajuste el pH a 4,8 con ácido acético glacial, agregue agua para diluir a 1000 ml), con tampón metanol-fosfato (pH 4,8) (. La longitud de onda de detección es de 300 nanómetros. La separación del pico de ácido salicílico y el pico de sulfapiridina debe ser superior a 2,0. Tome 20 μl de solución de control e inyéctelo en el cromatógrafo líquido y ajuste la sensibilidad de detección de modo que la altura del pico de ácido salicílico en la solución de control sea aproximadamente el 20 % de la escala completa. Mida con precisión 20 μl de la solución de prueba y 20 μl de la solución de control e inyéctelos en el cromatógrafo de líquidos respectivamente. y registrar el cromatograma del producto de prueba. Si hay un pico cromatográfico consistente con el tiempo de retención del ácido salicílico y la sulfapiridina, el área del pico no deberá ser mayor que el área del pico correspondiente en la solución de referencia (ambos no deberán exceder el 0,5 %). )
Tiempo (minutos) ?Fase móvil A(%)? ¿Fase móvil B(%)? 0 ?33 ?100 ?0 1.7.6 Pérdida de peso al secar: Tomar este producto y secarlo hasta peso constante a 105°C. La pérdida de peso no deberá exceder el 1,0 % (Apéndice VIII L de la Farmacopea Parte 2, edición de 2010).
1.7.7 El residuo al fuego no deberá exceder el 0,2% (Anexo VIII n de la Farmacopea edición 2010)
1.7.8 Tomar 1,0 g de este producto y comprobar según las indicaciones. ley (Apéndice VIII H Método 2 de la Farmacopea edición 2010). El contenido de metales pesados no debe exceder las 20 partes por millón.
1.8 Determinación del contenido: tomar 0,15 g de este producto, pesarlo con precisión y colocarlo. En un matraz aforado de 100 ml, agregue una solución de hidróxido de sodio de 0,1 mol/L para disolver, agregue agua para diluir hasta la marca, agite bien y mida con precisión 10 ml y colóquelos en un matraz aforado de 200 ml. Diluya hasta la marca con ácido acético. -solución tampón de acetato de sodio (pH 4,5) Utilice agua como blanco y mídala según espectrofotometría UV-visible (Apéndice 4A de la Farmacopea Parte 2, edición de 2010) a 359 nm. La absorbancia se mide en la longitud de onda y se calcula como 658. basado en el coeficiente de absorción de C18H14N4O5S.
1.9 Sulfonamidas
1.10 Conservar en recipiente sellado
1.11 Preparación (1) Tabletas con cubierta entérica. ? (2) Supositorios de sulfasalazina
1.12 Farmacopea de la República Popular China Edición 2010
2 Instrucciones para la sulfasalazina 2.1 Nombre del medicamento Sulfasalazina
2.2 Nombre en inglés: Sulfasalazina
2.3 La sulfasalazina también se conoce como sulfasalazina; sulfapiridina sulfasalazina; Azopiridina; Salicilato de sulfopiridina; /p>
2.5 forma farmacéutica 1. Comprimidos: 0,125 g, 0,25 g, 0,5 g cada uno
2. Supositorio: 0,5 g
3.
2.6 Efectos farmacológicos de la sulfasalazina La sulfasalazina es un compuesto azo del ácido salicílico y la sulfapiridina, que tiene efectos antibacterianos, antirreumáticos e inmunosupresores. Las bacterias del intestino lo descomponen en sulfapiridina (SP) y ácido 5-aminosalicílico (5ASA). SP tiene un efecto antibacteriano débil y actúa principalmente como portador de moléculas de fármacos, impidiendo la absorción de 5ASA en el estómago y el duodeno.
Sólo en condiciones alcalinas del intestino los microorganismos intestinales rompen los enlaces diazo y liberan los principios activos. Actualmente se cree que el mecanismo principal es que el 5ASA forma complejos con el tejido conectivo del intestino grueso y permanece en el tejido de la pared intestinal durante mucho tiempo para ejercer efectos antibacterianos, antiinflamatorios e inmunosupresores, reducir Escherichia coli y Clostridium e inhibir las prostaglandinas intestinales. (próstata en pacientes con colitis ulcerosa). aumento de la síntesis de mediadores inflamatorios) y otros mediadores inflamatorios (leucotrienos). Su efecto antirreumático puede ser producido por la sulfapiridina que inhibe ciertas sustancias antigénicas en el intestino, inhibiendo así el proceso inmunológico de la espondilitis anquilosante y la artritis reumatoide. La sulfasalazina se absorbe poco en el tracto gastrointestinal y tiene una afinidad especial por el tejido conectivo, liberando sulfasalazina del tejido conectivo de la pared intestinal.
2.7 Farmacocinética de la sulfasalazina La absorción de la sulfasalazina varía de persona a persona y generalmente es deficiente. Después de la administración oral, se absorbe mal en el tracto gastrointestinal y puede volver a ingresar al intestino a través de la bilis. El fármaco aparece en el plasma 1 a 2 horas después de la administración y puede descomponerse y liberarse en sulfapiridina en 3 a 5 horas. La parte no absorbida se descompone en ácido 5-aminosalicílico y sulfapiridina por bacterias en el íleon terminal y el colon, y la parte restante se excreta en las heces. El ácido 5-aminosalicílico apenas se absorbe y en su mayor parte se excreta sin cambios por las heces. Está presente en altas concentraciones en las heces y sólo una porción se absorbe. Aproximadamente 65.438+0/3 se excreta en la orina en forma de acetilación, pero el derivado N-acetilo del primero se puede observar en la orina. Las sulfopiridinas se absorben y excretan y sus metabolitos acetilados pueden detectarse en la orina. La concentración de sulfapiridina y sus metabolitos en suero (20 ~ 40 μ g/ml) está relacionada con el efecto terapéutico. Cuando la concentración supera los 50 μg/ml, es tóxico y se debe reducir la dosis para evitar reacciones tóxicas. Las sulfopiridinas y sus metabolitos también pueden encontrarse en la leche materna. Puede atravesar la placenta.
2.8 Indicaciones de la sulfasalazina 1. Se utiliza principalmente para enfermedades inflamatorias del intestino, concretamente la colitis ulcerosa aguda y crónica y la enfermedad de Crohn, y puede prevenir la recurrencia de la colitis ulcerosa.
2. Prevenir infecciones tras una cirugía intestinal.
3. Se utiliza para tratar la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.
2.9 Contraindicaciones de la sulfasalazina 1. Alérgico a la sulfasalazina y sus metabolitos, sulfas o ácido salicílico;
2 Trombocitopenia y granulocitopenia;
3. Obstrucción intestinal o del tracto urinario;
4.6 Glucosa. Deficiencia de fosfato deshidrogenasa;
5. Enfermedad de la sangre;
6. Deterioro grave de la función hepática;
7. Insuficiencia renal grave. >8. Niños menores de 2 años (porque la sulfasalazina puede causar encefalopatía por bilirrubina).
9.
2.10 Notas 1. (1) Usar con precaución en pacientes con disfunción hepática y renal y asma bronquial (2) Usar con precaución en el último mes de mujeres embarazadas y en posparto; (3) Acetilación lenta; (4) Daño a la función hepática y renal (5) Medicación sistémica para la artritis reumatoide juvenil (6) Alveolitis fibrosa;
2. Otros: Los pacientes alérgicos a las sulfas también pueden desarrollar sensibilidad cruzada a la sulfasalazina. Las personas alérgicas a la furosemida, sulfonilo, diuréticos tiazídicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica o salicilatos también son alérgicas a la sulfasalazina.
3. Durante el tratamiento, se debe prestar atención a comprobar si hay cristales de sulfonamida en la sangre y la orina. Se pueden producir cálculos en el tracto urinario con el uso prolongado y se debe realizar una colonoscopia con regularidad.
4. Cuando se presenten síntomas cutáneos y trastornos sanguíneos, se debe suspender el medicamento inmediatamente.
5. Asegurar un suministro adecuado de agua durante la medicación.
2.11 Reacciones adversas de la sulfasalazina 1. Puede producirse fiebre y sarpullido y, en casos graves, puede producirse necrosis de la piel (síndrome de Lyell).
2. Sistema respiratorio: Las reacciones adversas en el sistema respiratorio son raras. Se ha informado alveolitis fibrosa, pero debe distinguirse de los síntomas de la colitis ulcerosa, como fiebre, disnea, eosinofilia e infiltrados pulmonares. Esta reacción adversa generalmente ocurre dentro de 1 a 6 meses después de tomar el medicamento y puede recuperarse después de suspenderlo, pero también se ha informado la muerte. Estos pacientes pueden utilizar ácido azosalicílico en su lugar.
3. Sistema sanguíneo: La reacción adversa más evidente de la sulfasalazina es la inhibición del sistema hematopoyético.
(1) Trombocitopenia (que puede causar tendencia a sangrar en casos graves) y leucopenia (que puede causar infección en casos graves) (2) La sulfasalazina también puede reducir la absorción de ácido fólico y causar anemia megaloblástica (3) Pacientes con deficiencia de glucosa-6; -la fosfato deshidrogenasa tiene una tendencia más grave a la hemólisis (4) también hay informes de muerte por daño al sistema hematopoyético;
4. Sistema digestivo: Náuseas comunes, vómitos, malestar abdominal, dolor de garganta, disfagia, pancreatitis rara, hepatitis tóxica y colitis. Los pacientes con metabolismo acetilo lento tienen una mayor incidencia de reacciones digestivas adversas.
5. Sistema reproductor: La sulfasalazina puede reducir el número de machos, reducir su movilidad y aumentar la proporción de malformaciones, provocando una reducción de la fertilidad o infertilidad.
6. Sistema psiquiátrico y nervioso: En algunos pacientes con alergias anormales, la ingesta de sulfasalazina puede provocar síntomas psiquiátricos y neurológicos. Se ha informado de depresión severa.
7. Sistema urinario: La sulfopiridina contenida en la sulfasalazina puede provocar disuria, cristaluria y hematuria tras su absorción.
8. Resistencia a los medicamentos: Los estudios han encontrado que la sulfasalazina puede inducir resistencia bacteriana.
9.Otros: bocio raro.
2.12 Uso y dosificación de la sulfasalazina 1. La dosis inicial es de 2 a 3 g por día, dividida en 3 a 4 veces y tragada sin masticar. Cuando no haya respuesta, aumente gradualmente de 4 a 6 g por día. Una vez que se alivien los síntomas, reduzca gradualmente de 1,5 a 2 g por día hasta que los síntomas desaparezcan. El curso total del tratamiento puede durar hasta 1 año. La dosis inicial para niños mayores de 2 años es de 10 a 15 mg/kg y la dosis de mantenimiento es de 7,5 a 10 mg/kg, 4 veces al día.
2. Administración rectal: Los pacientes críticamente enfermos deben usar 1 supositorio anal después de defecar por la mañana, al mediodía y por la noche todos los días; los pacientes con síntomas moderados o leves deben usar 1 tapón anal después de defecar por la mañana y por la noche. . Después de que los síntomas mejoren significativamente, use 1 supositorio anal cada noche o cada dos días. Después de insertar el supositorio, acuéstese de lado durante 0,5 horas.
3.***: 2 g de sulfasalazina molida en polvo, 3 g de Bletilla striata en polvo, 1 lata de polvo, cantidad adecuada de hidrocortisona y procaína, mezclar con 100 ~ 200 ml de agua tibia Mantener ***. 1 a 2 veces al día.
2.13 Interacciones medicamentosas 1. Los efectos de la sulfasalazina pueden aumentar cuando se combina con fenilbutazona.
2. Cuando la sulfasalazina se combina con probenecid, puede reducir la excreción de sulfonamidas por los túbulos renales, aumentar la concentración de sulfonamidas en la sangre y provocar fácilmente intoxicaciones.
3. Cuando se combina con anticoagulantes, fenitoína, hipoglucemiantes orales, tiopental sódico, metotrexato, etc. , el tiempo de acción de la sulfasalazina se prolonga y la toxicidad aumenta, por lo que se debe prestar atención al ajuste de la dosis.
4. El riluzol tiene potencial hepatotoxicidad y su combinación con sulfasalazina aumentará el riesgo de daño hepático. Hasta el momento, no hay datos de seguridad para ninguno de los dos.
5. Cuando la sulfasalazina se combina con fármacos alcalinizantes urinarios, puede aumentar la solubilidad de las sulfas en la orina y promover su excreción.
6. Cuando la sulfasalazina se combina con el glucósido digital, la absorción de este último se reduce y la concentración en sangre se reduce. El papel y la eficacia del glucósido digital deben observarse en cualquier momento.
7. Cuando se utilizan comprimidos de sulfasalazina y cianocobalamina (comprimidos de vit12) la absorción de este último se verá afectada.
8. Los fármacos que inhiben la flora intestinal, especialmente los fármacos antibacterianos de amplio espectro, pueden inhibir la flora intestinal, afectar la descomposición de la sulfasalazina en el intestino y reducir el efecto de la sulfasalazina.
9. La ampicilina puede afectar el grado de absorción de la sulfasalazina y reducir su utilización, pero no tiene ningún efecto significativo sobre el tiempo de inicio de la absorción, el tiempo de concentración máxima, la vida media de absorción y la vida media de distribución (su vida media). El mecanismo aún no está claro) ). Cuando los dos fármacos se utilizan juntos, se debe prestar atención a si se reduce la eficacia de la sulfasalazina.
10. Cuando se combina con antibióticos de tetraciclina, el efecto antiinflamatorio de la sulfasalazina se debilita (el mecanismo es que los antibióticos de tetraciclina inhiben la flora intestinal y evitan la descomposición de la sulfasalazina en ácido 5-aminosalicílico), debilitando así el ácido. su efecto antiinflamatorio). Por lo tanto, es mejor evitar el uso de antibióticos de amplio espectro de tetraciclina durante el tratamiento con sulfasalazina.
11. Debido a la formación de complejos, el sulfato ferroso puede interferir con la absorción de sulfasalazina en el organismo.
12. Los estudios in vivo en ratas han demostrado que la esfingosina puede combinarse con la sulfasalazina en el intestino, de modo que las bacterias en el intestino no pueden descomponer la sulfasalazina, por lo que la forma original se excreta en las heces. Queda por confirmar si esta interacción ocurre en humanos.
Sin embargo, para evitar esta interacción se recomienda que el intervalo entre ambos fármacos sea el mayor posible.
13. Cuando se combina sulfasalazina con ácido fólico, se reduce la absorción de este último y se reduce la concentración en sangre (el mecanismo aún no está claro). En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que necesitan tomar medicamentos al mismo tiempo, el ácido fólico intravenoso puede evitar esta interacción.
14 Combinado con gluconato cálcico, puede retrasar la absorción de la sulfasalazina.
15. La sulfasalazina puede inducir el metabolismo de la ciclosporina mediado por el citocromo P450, reduciendo así la eficacia de la ciclosporina.
16. El uso combinado de sulfasalazina y vacuna viva contra la tifoidea puede reducir la actividad antibacteriana de esta última frente a Salmonella typhi. Por lo tanto, la vacuna viva contra la tifoidea debe administrarse 24 horas o más después de la última dosis de sulfasalazina.
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