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Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
(2002-04-30 16:51:59)
En los últimos 20 años, debido a la continua aparición de nuevos medicamentos antileucemia, con la mejora continua de nuevos regímenes de quimioterapia y métodos de tratamiento, el pronóstico de la LLA ha mejorado significativamente. El tratamiento moderno no consiste simplemente en obtener alivio, sino en lograr la supervivencia a largo plazo y, en última instancia, lograr la curación y una alta calidad de vida.
1. La quimioterapia combinada es el núcleo del tratamiento de la leucemia y se lleva a cabo de principio a fin. El objetivo es matar las células leucémicas tanto como sea posible, eliminar los rastros de células leucémicas residuales en el cuerpo, prevenir la formación de resistencia a los medicamentos, restaurar la función hematopoyética de la médula ósea, lograr la remisión completa lo antes posible y minimizar el daño a los tejidos normales. , y reducir las secuelas de tratamientos posteriores.
Los criterios de remisión para la leucemia son:
(1) Remisión completa (CR) ① Sin anemia clínica, sangrado, infección e infiltración de células leucémicas (2) Hemoglobina > 90 g/L; , Los glóbulos blancos son normales o disminuidos, sin células inmaduras, plaquetas> 100 × 109 / L ③ El número de células primitivas similares a la médula ósea más las células de la primera infancia (o células inmaduras) es inferior a 5, y los glóbulos rojos El sistema y el sistema de megacariocitos son normales.
(2) Remisión parcial: 1 o 2 de las 3 imágenes clínicas, de hemograma y de médula ósea no cumplen con los criterios para la remisión completa, y las células blásticas y las células inmaduras en la imagen de médula ósea son menores. que 20.
(3) Los síntomas clínicos, las imágenes de sangre y las imágenes de médula ósea no resueltas no cumplen con los criterios de remisión completa, y el número de células blásticas y de células inmaduras en la médula ósea es >20, incluidas aquellas que son ineficaces.
Para obtener una introducción a los fármacos de quimioterapia antileucemia utilizados habitualmente, consulte Descripción general de los tumores. Para conocer el uso, la dosis, las indicaciones y los efectos secundarios de estos fármacos en el tratamiento de la leucemia, consulte la "Lista breve de fármacos anticancerígenos de uso común en tumores" (cuadro 33-2).
Al diseñar un régimen de quimioterapia, se debe considerar la combinación de medicamentos específicos del ciclo y no específicos del ciclo. Al seleccionar medicamentos específicos del ciclo, se deben seleccionar medicamentos para diferentes etapas.
El tratamiento del régimen de quimioterapia para el linfoma agudo se divide en cuatro partes: ① terapia de inducción; ② terapia de consolidación; ③ tratamiento de mantenimiento y fortalecimiento; El diagnóstico y la clasificación correctos son la base para seleccionar las opciones de tratamiento. El plan debe diseñarse según la situación concreta de cada paciente, que es "individualizada".
(1) Cuando se diagnostica por primera vez la leucemia aguda, el número de células leucémicas en el cuerpo supera las 1012. El propósito de este período es matar rápidamente una gran cantidad de células leucémicas y restaurar la función hematopoyética normal y la función de los órganos de la médula ósea en un corto período de tiempo. Es fácil inducir la remisión de la LLA infantil y el régimen VP simple (VCR Pred) puede lograr una tasa de RC de aproximadamente 95. Sin embargo, cuando se utiliza un régimen débil, quedan más células leucémicas en el cuerpo, lo que fácilmente puede provocar resistencia a múltiples medicamentos y recaídas. Muchos estudios han confirmado que la clave para tratar la leucemia radica en su fase inicial. Por lo tanto, se recomienda el uso de regímenes potentes, de dosis altas y combinados en las primeras etapas del tratamiento para lograr la RC en poco tiempo, matar las células leucémicas al máximo, reducir la cantidad de células leucémicas residuales y prevenir la formación. de resistencia a los medicamentos.
① LLA de riesgo estándar: los regímenes comúnmente utilizados actualmente incluyen ① VCLP: VCR 65438 0,5 ~ 2 mg/m2 cada vez, inyección intravenosa una vez a la semana, *** 4 veces CTX 600 ~ 800 mg/m2; , inyección intravenosa el primer día de tratamiento; Pred 40 ~ 60 mg/(m2·d) por vía oral durante 4 semanas, l-ASP 10000 u/m2, inyección intravenosa o intramuscular, a partir de la segunda o tercera semana de tratamiento,* * * 6 ~ 10 veces. ②VDLP: use DNR en lugar de CTX, 30 ~ 40 mg/m2 cada vez, por vía intravenosa, durante 2 días. Otros son iguales que los anteriores. ③CODLP (o COALP): agregue DNR a VCP, 30 ~ 40 mg/m2 cada vez, durante 2 días consecutivos.
Utilizando el régimen anterior, más del 95 % de los pacientes pueden alcanzar la RC después de 2 a 4 semanas de tratamiento.
Desde que comencé a usar de 3 a 4 tipos de medicamentos, mis glóbulos blancos disminuyeron significativamente y era propenso a contraer infecciones. L-Asp no tiene efecto supresor de la médula ósea. Se recomienda utilizarlo a partir de la tercera semana de tratamiento. El efecto es bueno.
② LLA de alto riesgo: utilice quimioterapia intensiva siempre que sea posible; de lo contrario, incluso si se logra la RC, la tasa de recurrencia de la leucemia en la médula ósea, el sistema nervioso central y los testículos seguirá siendo alta. Por tanto, se deben utilizar de 4 a 6 fármacos de quimioterapia en dosis altas, como CTX en dosis altas, citarabina, DNR, MTX, VM26 o VP16, IDR, etc. Los regímenes comúnmente utilizados incluyen: ① Coap: inyección intravenosa de CTX 400 mg/m2 los días 1 y 15 después del tratamiento VCR1,5 ~ 2 mg/m2, una vez a la semana, ARA-C 100 mg/m2, una vez cada 12 horas; inyección intramuscular O inyección intravenosa durante 5 a 7 días, 1 a 3 semanas; Pred 60 mg/(m2·d) por vía oral durante 4 semanas; ② CODLP: CTX800 ~ 1000 mg/m2, inyección intravenosa el primer día de tratamiento; DNR 30 ~ 40 mg/m2 cada vez, inyección intravenosa una vez el segundo y tercer día. El uso de videograbadora y Pred es el mismo que el anterior; en la tercera semana se suma L-ASP 65,438 00 días, 65,438 00,000 U/(m2·d).
Utilizando el plan anterior, la RC se puede lograr en el segundo fin de semana (un ciclo de tratamiento). Si se obtiene una respuesta parcial, el régimen original se puede utilizar para otro ciclo de tratamiento. Si el cuadro sanguíneo no mejora significativamente después de cinco días de tratamiento, o la médula ósea no alcanza la RC después de cuatro semanas, se deben cambiar otros regímenes, como VM26 Ara-c o IDR ARA-C.
(2) Después de que la terapia de consolidación posinducción alcance la RC, continúe el tratamiento con el régimen de inducción original durante 2 ciclos. Para aquellos que utilizan regímenes potentes como CODP o PODP, se puede administrar L-ASP 10.000 U/(m2·d) por vía intravenosa o intramuscular durante 10 días. O cambiar a otras alternativas.
(3) Prevención del enmascaramiento Debido a la existencia de la barrera hematoencefálica, las dosis habituales de medicamentos de quimioterapia tienen dificultades para penetrar las meninges y no pueden alcanzar la concentración eficaz del fármaco, por lo que no pueden matar eficazmente las células leucémicas. en el sistema nervioso central, por lo que es fácil que se produzca leucemia del sistema nervioso central (CNSL). De manera similar, debido a la existencia de la barrera hematotesticular, junto con la baja temperatura y el lento metabolismo del tejido testicular, las células leucémicas en los testículos pueden desarrollar fácilmente resistencia a los medicamentos, lo que lleva a la leucemia testicular. A medida que se prolonga la supervivencia de la leucemia, aumenta gradualmente la incidencia de CNSL y leucemia testicular. Sin prevención en el refugio, alrededor del 50% de los niños desarrollarán CNSL; dentro de los tres años posteriores a la RC; alrededor del 10 al 15% de los niños sufrirán de leucemia testicular. La leucemia testicular es una causa importante de recurrencia de la leucemia, por lo que el refugio preventivo es una parte importante de la misma. tratamiento de leucemia.
1) Prevención de la leucemia del sistema nervioso central: cuando los glóbulos blancos son >25×109/L y las plaquetas están bajas en el momento del diagnóstico inicial, la LLA-B y la LLA-T son propensas a CNSL. La tasa de incidencia en el grupo de alto riesgo es significativamente mayor que en el grupo de riesgo estándar y el tiempo de aparición es más temprano. La incidencia de CNSL fue menor en pacientes que recibieron quimioterapia intensiva y dosis altas de MTX, citarabina y L-aspartato.
Debido a que algunos casos ya han invadido el sistema nervioso central cuando se diagnostican inicialmente, la prevención del CNSL debe llevarse a cabo desde el inicio del tratamiento. Los métodos de prevención comúnmente utilizados son:
① Inyección intratecal simple de medicamentos: la inyección intratecal generalmente usa MTX, AraC y DXM, y se administra de acuerdo con el volumen de los ventrículos cerebrales de los niños (cuadro 33-9). Inyección intratecal el primer día de tratamiento. Después de la RC, se administró una inyección intratecal una vez a la semana durante cuatro inyecciones consecutivas y luego cada ocho semanas hasta la retirada del fármaco.
② Radioterapia cerebral más inyección intratecal: es decir, los pacientes después de la RC reciben acelerador lineal o irradiación con 60Co, 5 veces por semana durante un total de 3 semanas. El número total de pacientes de alto riesgo es 65.438. , 800 cgy y 2000 cGy respectivamente. El primer día se administró una inyección intratecal. Durante la radioterapia, una vez por semana, ***4 veces. Cada 3 meses después de la radioterapia. Después de 2 años de remisión, se cambió a una vez cada 4 meses. La dosis es la misma que antes.
③ MTX en dosis altas, radioterapia e inyección intratecal combinadas con MTX en dosis altas pueden prevenir la CNSL y la leucemia testicular al mismo tiempo, y actualmente es el método más utilizado.
Las dosis medias de MTX (500 ~ 1000 mg/m2 cada vez) no son eficaces y no se utilizan actualmente. Una vez completado el tratamiento de consolidación, administre MTX en dosis altas, 3 g/m2 cada vez, por vía intravenosa * * * durante 3 ciclos, con un intervalo de 10 a 14 días. 1/10 se administraron por vía intravenosa y los 9/10 restantes se administraron por vía intravenosa en un plazo de 6 horas. Para prevenir reacciones tóxicas de grandes dosis de MTX, se debe administrar hidratación y alcalinización. La dosis es de 3000 ml/(m2·d), de los cuales 5 bicarbonato de sodio son 80 ~ 100 ml/(m2·d). Generalmente, 3 horas antes de la inyección, se infunde un líquido que contiene bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina de modo que el pH de la orina sea superior a 7,0 y la gravedad específica sea <1,05438 00. Iniciar el rescate de tetrahidrofolato de calcio a las 36 horas de iniciado el medicamento, 15 mg/m2 cada vez, 1 inyección intramuscular, y luego cada 6 horas, es decir, cada 42 horas, 48 horas, 54 horas, 60 horas, 66 horas. , inyección intravenosa, inyección intramuscular O tomar una vez por vía oral. La inyección intratecal se administró 2 horas después del MTX intravenoso y luego cada 8 semanas hasta que se administró radioterapia cerebral 6 meses después de dosis altas de MTX. Se utilizan dosis altas de MTX y VP simultáneamente.
El Hospital Infantil de Beijing ha utilizado este método para la prevención de la oclusión desde 1987, y sólo 2 casos de 213 desarrollaron CNSL. Además, la aplicación de citarabina en dosis altas también puede prevenir la CNSL.
Porque la radioterapia cerebral afecta al desarrollo del sistema nervioso, la inteligencia, el crecimiento y el desarrollo gonadal del niño. Por lo tanto, la mayoría ya no recomienda el uso de este enfoque como medio para prevenir el CNSL en pacientes de riesgo estándar.
2) Prevención de la leucemia testicular. La leucemia testicular ocurre principalmente en pacientes de alto riesgo. Como medida de precaución, se deben aplicar dosis altas de MTX después de la remisión, como se describió anteriormente. Desde la aplicación de altas dosis de MTX en el Hospital Infantil de Beijing, no se ha producido leucemia testicular.
(4) Después de la terapia de mantenimiento y la terapia intensiva para inducir la remisión, las células leucémicas restantes en el cuerpo son aproximadamente de 108 a 1010. Si se suspende el medicamento en este momento, recaerá pronto, por lo que es necesario continuar el tratamiento de mantenimiento para maximizar la destrucción y eventualmente eliminar el MRLC. Para prevenir la resistencia a los medicamentos, se deben utilizar varios medicamentos alternativamente. Sin embargo, debido al largo tiempo del tratamiento de mantenimiento, la quimioterapia intensiva puede causar una supresión grave de la médula ósea, una función inmune baja y daño a los órganos (como daño a la función hepática), por lo que no se deben usar medicamentos con alta toxicidad acumulativa. Para mejorar la destrucción de MRLC, el plan de inducción original debe repetirse de forma intermitente, es decir, "reinducción" o "pequeña intensificación", y se debe administrar un tratamiento de choque con regularidad, es decir, un tratamiento de "intensificación".
Actualmente existen diversas opciones de tratamiento de mantenimiento. El método más sencillo y eficaz es 6MP y 10 MTX son 20 mg/m2 por semana, por vía intravenosa u oral. MP50 ~ 75 mg/(m2·d), por vía oral durante 2 semanas y luego mejorado con el régimen de inducción original o COAP durante 1 semana. Tome el medicamento durante 3 semanas cada mes y tómese una semana de descanso.
Los métodos de tratamiento intensivo varían ampliamente. Actualmente, se usa comúnmente Ara-C VM26, es decir, VM26 es de 150 mg/m2 cada vez y Ara-C es de 300 mg/m2 cada vez, * * * dos veces, con un intervalo de 2 días. El intervalo de tratamiento intensivo es generalmente una vez cada 3 meses durante 1 año y luego se amplía gradualmente. L-ASP es eficaz para eliminar MDR y puede usarse regularmente durante la fase de mantenimiento.
Actualmente no existe un estándar unificado sobre la duración de la terapia de mantenimiento, y depende principalmente del diseño del régimen de quimioterapia. Generalmente es de dos años y medio a tres años y medio. El curso de la enfermedad en pacientes de alto riesgo puede prolongarse adecuadamente. Se ha informado que hay poca diferencia en la tasa de recurrencia entre la abstinencia de drogas durante 3 años y la abstinencia de drogas durante más de 3 años.
(5) Tratamiento de la recurrencia
① Recurrencia de la médula ósea: el pronóstico de la recurrencia de la médula ósea está relacionado con el tiempo de recurrencia. Remisión completa continua (CCR) durante más de 3 años; especialmente los pacientes que recaen después de suspender el fármaco tienen un mejor pronóstico, alrededor del 80% de los pacientes pueden obtener una segunda remisión y alrededor del 40% de los pacientes pueden sobrevivir a largo plazo. Si la recurrencia ocurre dentro de los 18 meses posteriores al tratamiento, el pronóstico es malo. Debido a la resistencia a múltiples fármacos (MDR), hay pocas posibilidades de lograr una segunda remisión. Incluso si se produce la remisión, la mayoría de los pacientes recaerán rápidamente.
Para la recurrencia de la médula ósea, se deben adoptar regímenes de reinducción más fuertes y fármacos de quimioterapia de segunda línea.
Por ejemplo, el American CCSG Collaborative Group aplica el régimen VDLP a pacientes con primera recaída, en el que la DNR es 25 mg/m2, *** 4 veces por semana, L-ASP 10000 U/m2, 3 veces por semana, *; **12 veces. El 82% de los pacientes pueden lograr una segunda remisión. La combinación de VM26 y citarabina también aumentó la tasa de remisión al 87%. Debido a que la posibilidad de remisión a largo plazo después de la quimioterapia repetida después de una recaída de la médula ósea es pequeña, aún se requiere un trasplante de médula ósea si las condiciones lo permiten.
② Recurrencia del sistema nervioso central: más de la mitad de los pacientes con CNSL no presentan síntomas evidentes y, a menudo, se ignora la inyección intratecal convencional para prevenir el CNSL. Los síntomas son principalmente dolor de cabeza, vómitos, fatiga, parálisis facial, disminución de la visión e irritación meníngea. En casos graves, puede producirse hemiplejía, afasia, convulsiones y coma.
En términos generales, el CNSL ocurre dentro del año posterior al período de remisión y su tasa de supervivencia a largo plazo es significativamente menor que la de la recurrencia tardía. En los últimos años, la incidencia de CNSL ha disminuido significativamente debido a las mejoras en la prevención del asilo.
Los criterios diagnósticos del CNSL son: ① Síntomas y signos del sistema nervioso central (especialmente síntomas y signos de aumento de la presión intracraneal). ② Cambios en el líquido cefalorraquídeo: aumento de la presión, > 0,02 kPa (200 mmH2O) o > 60 gotas/minuto; recuento de glóbulos blancos > 0,01 × 109/l; células leucémicas visibles en el frotis > 450 mg/l, o Paneth; prueba Positiva. ③Excluir cambios similares en el sistema nervioso central o el líquido cefalorraquídeo causados por otras causas.
Los métodos de tratamiento del CNSL aún no están unificados. Los métodos generales son: ① Inyección intratecal combinada: triple inyección intratecal de MTX, citarabina y DXM, con la misma dosis que la prevención. Las inyecciones intratecales se administraron una vez cada dos días durante la primera semana, dos veces por semana en la segunda semana, hasta que el líquido cefalorraquídeo fuera normal dos veces, luego se inyectaron una vez cada seis semanas, 2 semanas, 3 semanas, 6 semanas y luego cada seis hasta ocho semanas. Inyecte una vez por semana hasta que se suspenda la quimioterapia. O comience la inyección intratecal cada 2 días hasta que el LCR sea normal y luego cambie a una vez cada 4 a 6 semanas. ② Radioterapia: para pacientes con CNSL recurrente, después de que la inyección intratecal de LCR sea normal, se administran 18 ~ 26 Gy al cerebro, que se completa en 3 semanas, y 10 ~ 18 ~ 26 Gy a la médula espinal en la cuarta semana. ③Quimioterapia intraventricular: el reservorio de Ommaya se implanta por vía intracraneal y el fármaco se inyecta directamente en el ventrículo lateral para distribuir uniformemente el fármaco por todo el espacio subaracnoideo, lo que puede reducir las punciones lumbares repetidas. Pero es muy peligroso. La posición del catéter no es fácil de arreglar y existe riesgo de infección.
③ La recurrencia testicular simple es más común después de 2 años de remisión y es más común después de la abstinencia del medicamento. Por tanto, no se puede relajar el examen testicular. No hay síntomas clínicos, sólo escleredema. La hinchazón suele aparecer al principio en un lado, pero si no se trata, también puede extenderse al lado opuesto.
El principal tratamiento de la leucemia testicular es la radioterapia testicular. Cuando un testículo reaparece, se debe realizar una biopsia del otro testículo. Si solo se infiltra un lado, el lado afectado recibe radioterapia. Dado que la biopsia testicular a menudo no puede reflejar el testículo completo, se recomienda tratar ambos testículos con radioterapia al mismo tiempo, con una dosis total de 20 a 24 Gy. Si las zonas cercanas y los ganglios linfáticos están infiltrados por células leucémicas, la radioterapia también debe incluir estas zonas.
Todos los pacientes con recaída de CNSL o leucemia testicular, independientemente de si hay recaída en la médula ósea o no, deben someterse a una terapia de reinducción y remisión sistémica; de lo contrario, es fácil que se produzca una recaída en la médula ósea.
2. El trasplante de médula ósea (TMO) trata la leucemia mediante la implantación de células madre pluripotentes, restaurando la función de la médula ósea de niños con leucemia que han sido gravemente dañados por quimioterapia y radioterapia intensivas y aliviando la resistencia del injerto causada por el trasplante. El efecto leucemogénico (GVL) elimina las células leucémicas residuales (MRLC) después de la quimioterapia y la radioterapia. En los últimos años, debido a la mejora continua de la tecnología y los métodos del BMT, la tasa de éxito del trasplante también ha mejorado continuamente, abriendo nuevas vías para el tratamiento de la leucemia. Debido a que la quimioterapia combinada tiene un buen efecto en la LLA infantil, el BMT no se utiliza primero. Pero para algunos casos de alto riesgo, recaídas y refractarios, el BMT suele ser el tratamiento más eficaz.