¿Qué causa la pubertad precoz en los hombres?
Existen muchas causas de pubertad precoz, y la pubertad precoz dependiente de GnRH es clínicamente más común en mujeres (Tabla 1).
(2) Patogenia
1. Pubertad precoz verdadera
(1) Pubertad precoz idiopática: generalmente esporádica, los casos esporádicos son más comunes en mujeres (Mujer: el macho es aproximadamente 4:1). Algunos pueden ser familiares (posiblemente autosómicos recesivos). Se desconoce la causa de esta enfermedad. Puede ser que, por alguna razón, el efecto inhibidor del hipotálamo sobre el desarrollo gonadal esté fuera de control (se pierde el efecto inhibidor del hipotálamo posterior sobre el hipotálamo anterior), provocando una secreción prematura de GnRH y gonadotropina hipofisaria, dando como resultado hipotalámico. -El eje pituitario-gonadal se inicia prematuramente, dando lugar a la pubertad precoz. La mayoría de las pacientes con esta enfermedad se desarrollan sexualmente antes de los 8 años (el orden es desarrollo mamario - vello púbico - calambres menstruales - vello axilar Los labios se desarrollan con pigmentación y aumento de las secreciones vaginales). Los niños muestran crecimiento de los testículos y el pene, arrugas de la piel del escroto con un aumento del pigmento, erección del pene, producción uniforme de esperma, aumento de la masa muscular y disminución de la grasa subcutánea. Ambos sexos experimentan un crecimiento acelerado y una edad ósea temprana, lo que en última instancia conduce a una fusión prematura de las epífisis, haciéndolas más cortas de lo normal en la edad adulta. Los pacientes también maduran sexual y psicológicamente temprano, y algunos pacientes pueden tener antecedentes de relaciones sexuales o incluso embarazo.
Los niveles séricos de LH y FSH del paciente estaban elevados, acompañados de niveles elevados de hormonas sexuales. Si extrae sangre varias veces seguidas, podrá descubrir que la LH se secreta en pulsos. La pubertad precoz idiopática entre personas del mismo sexo es pubertad temprana y la línea artificial suele ser 2,5 años más joven que la edad promedio de la población normal. Las niñas alcanzan la madurez sexual antes de los 8 años y los niños alcanzan la madurez sexual antes de los 9 años. Esto puede diagnosticarse como pubertad precoz.
En la pubertad precoz homosexual idiopática, los casos esporádicos son más comunes en mujeres, con una proporción hombre:mujer de aproximadamente 4:1. Entre las pacientes femeninas, la pubertad precoz idiopática entre personas del mismo sexo es 8,5 veces mayor que la pubertad precoz orgánica, como los tumores. Por el contrario, en los pacientes masculinos, la pubertad precoz orgánica representa del 50 al 60% de toda la pubertad precoz. Se desconoce la patogénesis de la pubertad precoz idiopática, pero puede ser causada por una actividad temprana del hipotálamo.
La pubertad precoz idiopática familiar afecta principalmente a miembros masculinos. Algunas familias padecen la enfermedad desde hace varias generaciones. En casos extremos, incluso hay signos de madurez sexual al nacer. El modo de herencia es autosómico dominante limitado a los varones. La causa de la madurez sexual es la activación de la función testicular y la secreción de gonadotropinas no cambia durante la pubertad. Ha habido informes de casos familiares de pubertad precoz que involucran a miembros femeninos, y diferentes familias pueden tener diferentes patrones de herencia.
La verdadera pubertad precoz idiopática es el crecimiento de los testículos en los niños, aumento de las arrugas en la piel del escroto, profundización de la pigmentación, crecimiento del pene y del vello púbico, aumento de la erección del pene, incluso aumento de la producción de espermatozoides, aumento de la masa muscular y disminución. grasa subcutánea. Las niñas presentan desarrollo de los senos, crecimiento de la areola y del pezón, desarrollo de los labios, pigmentación, aumento de la leucorrea, crecimiento del vello púbico y calambres menstruales. Una ecografía puede revelar ovarios agrandados. Además, se acelera el crecimiento lineal del cuerpo, se avanza la edad ósea y finalmente la epífisis cicatriza prematuramente, dando lugar a baja estatura. La psicología, la inteligencia y la edad cronológica del paciente son consistentes.
Aumentan los niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante. Si se extrae sangre con frecuencia, se puede encontrar que la LH se secreta en pulsos. Los niveles de hormonas sexuales también aumentan en consecuencia.
Cuando los niños tienen manifestaciones clínicas de pubertad precoz, la prueba única de testosterona en sangre periférica es casi 100 puntos más alta en los niños varones, y la prueba E2 en las niñas es aproximadamente 50 puntos más alta. Los niveles hormonales elevados por sí solos no son suficientes para demostrar la naturaleza central de la pubertad precoz. La prueba de la importancia de la pubertad precoz incluye dos puntos: ① El nivel de gonadotropina aumenta. La probabilidad de un aumento de FSH en sangre periférica en una sola medición es de 80 a 100, y la probabilidad de un aumento de LH es de 20 a 70. Esto puede ser. estar relacionado con el modo de pulso de la secreción de LH. Es relevante, se deben tomar múltiples mediciones para hacer un juicio correcto. Si se realiza una prueba de estimulación con GnRH, la respuesta secretora de LH de los niños con pubertad precoz es mayor que la de los niños precoces de la misma edad. ②Una vez que las gónadas crecen, el tamaño de los testículos se puede juzgar mediante palpación, mientras que los ovarios requieren un examen de ultrasonido B. El segundo es descartar enfermedades orgánicas del sistema nervioso central. Una prueba de líquido cefalorraquídeo, una tomografía computarizada del cerebro o una resonancia magnética (MRI) pueden ayudar a descartar una enfermedad cerebral. Si se confirma la naturaleza central de la pubertad precoz y se excluyen las lesiones intracraneales y otras causas, se puede diagnosticar como pubertad precoz idiopática entre personas del mismo sexo.
Los pacientes con pubertad precoz masculina familiar tienen antecedentes familiares positivos y todos los pacientes son hombres. Las mutaciones activadoras en el gen del receptor de LH en los hombres causan pubertad precoz, mientras que las mutaciones activadoras en el receptor de FSH causan tumores de ovario, lo que lleva a una secreción excesiva de estrógeno, lo que lleva a una pubertad pseudoprecoz en las mujeres.
(2) Pubertad precoz causada por enfermedades del sistema nervioso central: causada principalmente por lesiones cerebrales orgánicas. Incluyendo tumores (astrocitoma hipotalámico, glioma, neuroblastoma, hamartoma, pinealoma, teratoma, etc.), infección (como granuloma tuberculoso, encefalitis, absceso cerebral, etc.), quistes, hidrocefalia, traumatismo cerebral, etc. Estos factores pueden afectar la función hipotalámica debido a infiltración, cicatriz, compresión tumoral, etc., provocando una activación temprana de la función del eje gonadal. El mecanismo exacto no está claro. Sin embargo, los estudios han encontrado que los propios hamartomas pueden secretar GnRH, y los tumores pineales y los teratomas también pueden secretar sustancias activas que contienen gonadotropinas. Los tumores pineales también pueden causar pubertad precoz debido a la reducción de la melatonina.
El proceso de desarrollo de este tipo de pubertad precoz es similar al de la pubertad idiopática. La diferencia entre los dos tipos es que los pacientes idiopáticos no pueden encontrar la causa correspondiente, mientras que este tipo puede encontrar lesiones orgánicas intracraneales, que pueden identificarse mediante radiografía de cráneo, tomografía computarizada y resonancia magnética.
(3) Hipotiroidismo primario con pubertad precoz: debido al hipotiroidismo, la edad ósea de los niños se retrasa significativamente y su crecimiento, desarrollo y retraso mental se acompañan gravemente. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar pubertad precoz, desarrollo prematuro de los genitales externos y pigmentación de la piel, y las niñas pueden experimentar menarquia y galactorrea. El mecanismo puede ser que se reduzca la hormona tiroidea, se debilite la retroalimentación negativa al hipotálamo y aumente la secreción hipotalámica de TRH. La TRH no solo estimula la glándula pituitaria para que secrete TSH, sino que también estimula la glándula pituitaria para que secrete PRL, LH y FSH. Estas hormonas actúan sobre las gónadas y las glándulas mamarias provocando la pubertad precoz. Esta condición puede mejorar con el tratamiento con hormona tiroidea.
(4) Displasia fibrosa múltiple con pubertad precoz: los pacientes presentan displasia esquelética y manchas de pigmentación marrón en la piel del tronco, muchas veces acompañadas de pubertad precoz. La causa se desconoce, pero algunos creen que está relacionada con una disfunción hipotalámica causada por una hipertrofia craneal que comprime la base del cráneo. Algunos casos pueden ser causados por una mayor secreción de gonadotropinas y otros pueden ser causados por gonadotropinas acompañadas de quistes ováricos funcionales y aumento de estrógeno en la sangre. Por lo tanto, ahora se considera pubertad precoz independiente de las gonadotropinas. La enfermedad es común en las niñas y rara en los niños. Las niñas presentan menstruación, órganos reproductivos maduros, desarrollo mamario y desarrollo sexual fuera de la secuencia normal (lo normal es desarrollo mamario-crecimiento del vello púbico-menstruación), por lo que se considera diferente de la verdadera pubertad precoz.
(5)Síndrome de Silver: Esta enfermedad se acompaña de talla baja, hemihipertrofia congénita y pubertad precoz. Esta enfermedad, reportada por primera vez por Silver en 1953, tiene una pubertad precoz en los pacientes y un aumento de las gonadotropinas urinarias y un desarrollo sexual temprano, pero su edad ósea está significativamente retrasada en comparación con el desarrollo sexual. El mecanismo no está claro. La hormona del crecimiento está dentro del rango normal después del nacimiento, pero si se administra una gran cantidad de hormona del crecimiento, el crecimiento en altura se acelera rápidamente, lo que se especula que está relacionado con la baja sensibilidad de las células del cuerpo a la hormona del crecimiento.
(6) Síndrome de Williams: el síndrome de Williams es una enfermedad hereditaria acompañada de malformaciones del desarrollo de múltiples órganos, especialmente estenosis arterial, que es causada principalmente por anomalías de la elastina. El defecto genético es la microdeleción 7q11.23 en el cromosoma. 7. Esta región carece de 16 genes, incluidos los genes LIMK1, WBSCR1, WBSCR5, RFC2 y elastina. Los pacientes tienen discapacidades intelectuales y de aprendizaje, y tienen entendimientos y personalidades especiales. A menudo ocurre una pubertad precoz. Antes de los 12 años, el desarrollo del vello púbico ha alcanzado el estadio III de Tanner y la edad ósea es normal o avanzada. La causa del desarrollo puberal temprano puede ser el hipotálamo o la glándula pituitaria.
(7) Testotoxicosis: también conocida como pubertad precoz masculina familiar independiente de gonadotropinas, acompañada de desarrollo prematuro de células de Leydig testiculares y células germinales. El síndrome se informó por primera vez en 1981. El pene del niño se agranda y, a veces, se produce hipertrofia del pene después del nacimiento. Las células de Leydig y las células de Seroti en los testículos maduran prematuramente y producen esperma, a veces acompañadas de proliferación de células de Leydig. El crecimiento longitudinal y la edad ósea de los niños están avanzados y sus músculos están desarrollados. Los niveles de LH y FSH en el estado sanguíneo basal y después de la estimulación con GnRH son los mismos que antes de la pubertad y generalmente no hay secreción pulsada de LH.
La testosterona en sangre aumenta a niveles adultos y los niveles de DHEAS en sangre son equivalentes a la edad ósea, pero más altos que los de personas normales de la misma edad. Esta característica se caracteriza por el hecho de que los agonistas de GnRH no pueden inhibir la maduración y proliferación de las células de Leydig testiculares y las células germinales, y no se puede inhibir la secreción de testosterona. Una persona que tiene el pene erecto y eyacula puede tener hijos. En este momento, la secreción de LH y la respuesta a la GnRH son las mismas que las de los adultos normales, lo que indica que también existen factores que conducen al desarrollo temprano de la pubertad secundaria dependiente de GnRH. Algunos pacientes adultos tienen dificultades para producir espermatozoides y tienen niveles elevados de FSH en sangre. Ocasionalmente esporádico, pero sobre todo familiar. Hay informes de nueve generaciones de una familia que padecen la enfermedad: la mujer porta un gen del receptor de LH mutante activado y el hombre padece la enfermedad.
Básicamente se ha identificado la causa de esta enfermedad. El receptor LH/HOG es una glicoproteína con un peso molecular de 80.000 a 90.000. El gen receptor está ubicado en 2p21. El receptor LH/HOG es miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. Actualmente existen al menos 10 mutaciones activadoras sin sentido, principalmente en el segmento 542-581. La pubertad precoz se produce debido a una estimulación excesiva y prolongada de las células intersticiales testiculares y de las células germinales debido a mutaciones activadoras.
2. La pubertad precoz en la pubertad pseudoprecoz masculina no tiene nada que ver con el centro gonadal del hipotálamo-pituitaria, ni es el resultado de la activación del generador de pulsos de GnRH en el sistema nervioso central. Esta pubertad precoz es incompleta.
(1) Tumores que producen gonadotropina: se puede observar que el coriocarcinoma o el teratoma producen HCG, y los tumores hepáticos producen sustancias similares a la LH para promover la secreción de hormonas sexuales. Debido a que sólo se produce un tipo de gonadotropina, no puede causar una verdadera pubertad precoz. Casi todos estos pacientes son hombres. Aumenta el desarrollo genital externo, pero se produce esterilidad.
(2) Producción prematura de andrógenos excesivos: debido a un tumor testicular de células de Leydig (que causa agrandamiento testicular unilateral y un aumento significativo de la testosterona plasmática) o enfermedad de la glándula suprarrenal (como hiperplasia suprarrenal congénita, falta de 21-hidroxilo oxidasa o 11-hidroxilasa, que dificulta la síntesis de cortisol, aumenta la secreción de ACTH y estimula la glándula suprarrenal para que secrete andrógenos) puede aumentar los niveles de andrógenos en sangre. También hay algunos casos causados por iatrogenia o uso excesivo de andrógenos.
(3) Producción excesiva de estrógenos: como tumores de células de la granulosa ovárica, quistes ováricos o tumores secretores de estrógenos, que provocan el desarrollo prematuro de los genitales externos femeninos y los caracteres sexuales secundarios, pero no maduran las células germinales.
Las enfermedades de las glándulas suprarrenales o gonadales mencionadas anteriormente que causan una producción excesiva de hormonas sexuales se manifiestan por un aumento de 17-KS urinario. A menudo se sugiere que aquellos que pueden suprimirse mediante la prueba de supresión con dexametasona son hiperplasia suprarrenal, mientras que aquellos que no pueden suprimirse se consideran tumores suprarrenales o tumores gonadales.
(4) Uso excesivo de andrógenos o estrógenos exógenos: Tiwary et al. informaron que los alimentos que contienen estrógenos exógenos pueden causar pubertad pseudoprecoz en las mujeres y volverán a la normalidad después de suspender el medicamento.