¿Cuáles son los principios básicos del diseño de fármacos asistido por ordenador?
Categoría: Medicina y Salud
Análisis:
Métodos básicos de diseño de fármacos asistido por ordenador
El foco de la investigación de nuevos fármacos en El siglo XXI se centrará en el descubrimiento y diseño de compuestos de plomo, en el que el uso del diseño asistido por computadora es uno de los métodos importantes para el diseño de compuestos de plomo. El diseño de fármacos asistido por computadora es un modelo farmacodinámico que utiliza datos teóricos básicos como la mecánica cuántica, la dinámica molecular y las relaciones estructura-actividad para estudiar los efectos de los fármacos en enzimas, receptores, etc., a fin de lograr el propósito del diseño de fármacos. .
Los métodos de diseño de fármacos asistidos por ordenador comenzaron a principios de los años 1980. Hoy en día, con la finalización del proyecto del genoma humano, el rápido desarrollo de la proteómica y el descubrimiento de una gran cantidad de genes relacionados con enfermedades humanas, el número de moléculas diana para los medicamentos ha aumentado dramáticamente al mismo tiempo, impulsado por la computadora; La tecnología, el diseño de fármacos asistido por ordenador se ha desarrollado rápidamente en los últimos años y se han logrado grandes avances a lo largo de los años. En mi país, el Proyecto Nacional 863 "Diseño de Fármacos Basado en Conocimiento Estructural Tridimensional de Proteínas y Ácidos Nucleicos" emprendido por el Instituto de Materia Médica de Shanghai, Academia de Ciencias de China, también está comprometido con la investigación y el desarrollo en este campo y la mejora de los métodos de cálculo teórico para el diseño molecular de fármacos y la preparación del software correspondiente para una Se ha estudiado teóricamente una serie de fármacos con importantes efectos farmacológicos en relaciones tridimensionales cuantitativas estructura-actividad y diseño de fármacos asistido por cálculo, y algunos compuestos con Se han descubierto más actividad que la levofloxacina y compuestos con más actividad que las ginkgólidos.
Con el fin de facilitar que el público comprenda los principios y métodos básicos del diseño de fármacos asistido por ordenador, así como los últimos avances en este campo, este artículo proporciona una revisión basada en la literatura relevante existente.
El principio general del diseño de fármacos asistido por ordenador es obtener primero la estructura del sitio de unión de la macromolécula receptora mediante difracción de cristal único X y otras técnicas, y luego utilizar un software de simulación molecular para analizar la estructura. propiedades del sitio de unión, como el campo electrostático, el campo hidrofóbico, la distribución del sitio de enlace de hidrógeno y otra información. Luego utilice la búsqueda en bases de datos o nueva tecnología de diseño de moléculas de fármacos para identificar moléculas cuya forma molecular y propiedades físicas y químicas coincidan con el sitio de acción del receptor, sintetice y pruebe la actividad biológica de estas moléculas y, después de varias rondas de ciclos, se puedan descubrir nuevos compuestos. . Por lo tanto, el diseño de fármacos asistido por computadora generalmente incluye análisis del sitio activo, búsqueda en bases de datos y diseño de nuevos fármacos.
1. Método de análisis de sitios activos
Este método se puede utilizar para detectar átomos o grupos que interactúan bien con los sitios activos de macromoléculas biológicas. Las sondas utilizadas para el análisis pueden ser moléculas o fragmentos simples, como agua o anillos de benceno. Al analizar la interacción entre la sonda y el sitio activo, eventualmente se pueden encontrar las posibles posiciones de unión de estas moléculas o fragmentos en el sitio activo. La información sobre la unión al receptor obtenida del análisis del sitio activo es instructiva en el diseño de nuevos fármacos. Actualmente, el software de análisis de sitios activos incluye DRID, GREEN, HSITE, etc. También existen algunos software basados en Monte Carlo y tecnología de recocido simulado como MCSS, HINT, BUCKETS, etc.
Entre ellos, GRID fue desarrollado por el grupo de investigación de Goodford. Su principio básico es dividir el sitio activo de la proteína receptora en puntos de cuadrícula regulares y colocar moléculas sonda (moléculas de agua o grupos metilo, etc.). ) En estos puntos de la cuadrícula, se utiliza el método del campo de fuerza molecular para calcular la energía de interacción entre la molécula sonda y cada átomo del sitio activo del receptor. De esta forma, se obtiene la distribución de la interacción entre la molécula sonda y el sitio activo. del receptor, a partir del cual se puede encontrar el sitio de efecto óptimo. El ejemplo de operación inicial de GRID utilizó moléculas de agua como moléculas sonda para buscar el sitio de unión al agua en el sitio activo de la dihidrofolato reductasa (DHFR) y el sitio de enlace de hidrógeno del inhibidor. Los medicamentos diseñados con éxito por este software incluyen el medicamento contra el virus del resfriado tipo A 4-guanidino Neu5Ac2en (GG167, RelenzaTM). El compuesto tiene una fuerte capacidad contra el virus del resfriado, supera los defectos de resistencia de medicamentos contra el virus del resfriado anteriores y tiene buenas perspectivas de mercado.
MCSS fue desarrollado por Miranker y Karplus basándose en el campo de fuerza CHARMM. Su objetivo básico es cancelar las interacciones no enlazadas entre moléculas de disolvente cuando se utiliza el campo de fuerza CHARMM para simulaciones de dinámica molecular. De esta manera, durante las simulaciones de dinámica molecular, los disolventes se superponen en regiones con energía adecuada, mejorando así la eficiencia en la búsqueda de la región de unión entre las moléculas del disolvente y las moléculas receptoras.
Se pueden utilizar fragmentos de moléculas pequeñas (como moléculas de agua y benceno) como moléculas de disolvente. Utilice el método cinético anterior para buscar el área de unión entre los fragmentos moleculares y el receptor. Luego, seleccione entre 100 y 1000 copias de cada fragmento y realice un análisis de energía. en el dominio de unión de fragmentos de baja energía. En el proceso final de búsqueda de energía, se puede implementar mediante muestreo aleatorio o métodos de puntos de cuadrícula. Durante la búsqueda, cada copia de cada fragmento se puede rotar rígidamente y, finalmente, se compara directamente la energía de unión de cada copia de cada fragmento y el receptor para seleccionar el mejor sitio para el fragmento. En 2001, Adlington et al. utilizaron MCSS para realizar un análisis detallado del sitio activo del antígeno inmune específico de la próstata (PSA), optimizando así la estructura de los inhibidores de PSA existentes y obteniendo el inhibidor de PSA más activo hasta la fecha.
2. Búsqueda de bases de datos
Los métodos de búsqueda de bases de datos actuales se dividen en dos categorías. Un tipo se basa en ligandos, es decir, busca en la base de datos de estructuras tridimensionales según el modelo de farmacóforo. Este tipo de método generalmente requiere primero establecer una serie de conformaciones farmacodinámicas de moléculas activas, extraer todos los grupos de farmacóforos y luego buscar compuestos que coincidan con el modelo de grupo de farmacóforos en las bases de datos existentes. El software más famoso en este tipo de método incluye Catalyst y Unity, y el primero es el más utilizado. Otro tipo de método se basa en receptores, también conocidos como métodos de acoplamiento molecular, que implica acoplar ligandos de moléculas pequeñas al sitio activo del receptor y buscar su orientación y conformación razonables, de modo que la forma y la interacción entre el ligando y el receptor. Se puede determinar la mejor combinación de funciones. En el diseño de fármacos, los métodos de acoplamiento molecular se utilizan principalmente para buscar moléculas pequeñas con buena afinidad por biomacromoléculas receptoras en bases de datos de compuestos, descubriendo así nuevos compuestos principales. El acoplamiento molecular considera el efecto de unión de ligandos y receptores en su conjunto, por lo que puede evitar mejor la situación de mejores efectos locales y una unión general deficiente que es fácil de producir con otros métodos. Actualmente, el software de acoplamiento molecular representativo incluye principalmente DOCK, F1exX y GOLD.
DOCK fue desarrollado por el equipo de Kuntz en 1982 y la última versión es DOCK 5.0. El desarrollo de DOCK ha pasado por un proceso de simple a complejo: DOCK1.0 considera el acoplamiento de forma rígida entre ligandos y receptores; DOCK2.0 introduce el algoritmo "divide y vencerás" para mejorar la velocidad de cálculo. DOCK 3.0 utiliza fuerzas moleculares. la función de energía potencial se utiliza como función de evaluación; DOCK 3.5 introduce la optimización de la función de puntuación y la coincidencia de propiedades químicas; DOCK 4.0 comienza a considerar la flexibilidad de los ligandos; DOCK 5.0 se reprograma utilizando el lenguaje C++ basado en la versión anterior y presenta GB/SA. montones. El programa DOCK se ha utilizado con éxito en el campo del diseño de moléculas de fármacos. Kuntz et al. utilizaron el programa DOCK para estudiar la proteasa del VIH-1, buscaron en la base de datos Cambridge Crystal basándose en similitudes moleculares y obtuvieron el compuesto haloperidol. A través de pruebas, su valor Ki para la proteasa del VIH-1 fue de 100 μmol/L; Con modificaciones se obtuvo el compuesto tioletal, su IC50 es tan alta como 15 μmol/L. DesJarlais utilizó target-DOCK, una versión mejorada del programa DOCK, para buscar inhibidores de la proteasa del VIH-1 y obtuvo una serie de inhibidores de la proteasa del VIH-1, entre los cuales el valor Ki del compuesto más activo fue de 7 μmol/L.
F1exX es un algoritmo de acoplamiento flexible, rápido y preciso que considera muchas conformaciones de moléculas de ligando durante el acoplamiento. F1exX primero selecciona una parte central de la molécula del ligando y la acopla al sitio activo del receptor, y luego conecta los fragmentos restantes mediante un método de búsqueda de árbol. La función de evaluación de F1exX adopta la función mejorada de energía libre de unión de Bh?m. El algoritmo de acoplamiento de F1exX se basa en una estrategia de construcción paso a paso, que se divide en los siguientes tres pasos: el primer paso es seleccionar un grupo conector del ligando, llamado grupo central; el segundo paso es colocar; el grupo central en el sitio activo. En este momento, no se consideran otras partes del ligando; el último paso se llama construcción, y la molécula de ligando completa se construye agregando gradualmente otros grupos al grupo central ya colocado. F1exX tarda aproximadamente 3 minutos en acoplar una molécula de fármaco típica, lo que indica que se puede utilizar para búsquedas en bases de datos tridimensionales de escala media. Además, debido a que utiliza funciones empíricas de energía libre de unión para la evaluación, los resultados pueden ser mejores que; aquellos basados en funciones de evaluación de energía de interacción.
Por tanto, F1exX es un método de diseño de fármacos muy prometedor que se ha desarrollado rápidamente en los últimos años.
3. Nuevo diseño de fármacos
La tecnología de búsqueda en bases de datos se utiliza ampliamente en el diseño de fármacos. La mayoría de los compuestos descubiertos por este método se pueden comprar directamente. Incluso si algunos compuestos no se pueden comprar directamente, sus rutas de síntesis son relativamente maduras y pueden. obtenerse de patentes o encontrarse en la literatura, lo que acelera enormemente el descubrimiento de compuestos de plomo. Sin embargo, los compuestos devueltos por las búsquedas en bases de datos suelen ser compuestos conocidos y no estructuras nuevas. En los últimos años, el diseño de nuevos fármacos ha atraído cada vez más atención. Permite a las computadoras construir automáticamente nuevas moléculas con formas y propiedades complementarias basadas en la forma y los requisitos de propiedades del sitio activo del receptor. sitio activo del receptor se espera que se convierta en un nuevo compuesto líder; generalmente puede generar algunas ideas y tipos estructurales nuevos, pero el compuesto diseñado debe sintetizarse, a veces incluso una síntesis total. Aunque los nuevos métodos de diseño de fármacos no existen desde hace mucho tiempo, se han desarrollado extremadamente rápido. Se han desarrollado varios software altamente prácticos. El software principal incluye LUDI, Leapfrog, GROW, SPROU y LigBuilder desarrollado por Lai Luhua de la Universidad de Pekín. y otros, etc., entre los cuales LUDI es el más utilizado.
LUDI es una poderosa herramienta para el diseño de nuevos fármacos desarrollada por Bh?m. Ha sido ampliamente utilizada por compañías farmacéuticas e instituciones de investigación científica. Se caracteriza por su crecimiento automático a través de fragmentos de compuestos basados en los tres. Estructura dimensional de proteínas. Los métodos generan compuestos principales candidatos a fármacos. Puede hacer crecer o conectar automáticamente otros compuestos mediante la selección de compuestos en la base de datos existente en función de la forma geométrica y las características físicas y químicas (capacidad de formación de enlaces de hidrógeno, sitio de interacción hidrofóbica) del sitio de unión al receptor de proteínas determinado por el usuario. el compuesto, se genera una gran cantidad de compuestos principales candidatos y se organizan de acuerdo con las puntuaciones evaluadas para que el siguiente paso de selección pueda modificar moléculas de fármacos conocidas, como agregar o eliminar grupos, conexiones entre grupos funcionales, etc. Cuando se desconoce la estructura de la proteína del receptor, este módulo también puede determinar grupos funcionales basándose en la superposición de múltiples estructuras de compuestos homólogos conocidos, y luego especular sobre las posibles características del sitio de unión del receptor de proteínas basándose en la disposición espacial y las propiedades físicas y químicas de los grupos funcionales. . Diseñar nuevos medicamentos basados en esta característica. Actualmente, los investigadores están utilizando LUDI para diseñar decenas de compuestos activos para diferentes enfermedades.
Referencias
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