¿Qué causa el SIDA?
Desde el descubrimiento de un retrovirus que puede destruir el sistema inmunológico humano en los Estados Unidos en 1981, Montagnier, el Instituto Pasteur de Francia, etc. Un virus se aisló por primera vez en 1983 y en ese momento se denominó virus de la linfadenopatía (LAV). En 1984, Gallo et al. aislaron el virus del tejido de una biopsia de un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida y lo denominaron virus linfotrópico T humano tipo III (HTLV-III). Ese mismo año, Levy aisló el virus relacionado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (ARV). Estos virus fueron identificados como el mismo virus y pertenecen a la familia de los retrovirus. Posteriormente, en julio de 1986, el Comité Internacional sobre Taxonomía de Virus lo nombró virus de inmunodeficiencia humana (VIH), también conocido como VIH. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un virus de ARN que puede cultivarse en linfocitos in vitro y pertenece a la familia de los lentivirus Retroviridae. Hasta el momento, existen dos tipos de virus de inmunodeficiencia humana: el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el virus de inmunodeficiencia humana 2 (VIH-2).
1. El VIH-1 se originó en África Central y se extendió a Haití, Europa, América del Norte e incluso el mundo. Invade selectivamente los linfocitos T CD4 y los macrófagos monocitos, y también infecta las células B, la microglía y las células madre de la médula ósea. Es la principal cepa responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
(1) Estructura morfológica del VIH-1: Bajo un microscopio electrónico, el VIH-1 es una partícula redonda con un diámetro de aproximadamente 110 nm. La membrana externa de un virus está compuesta por dos capas de lípidos y se forma cuando un virus recién formado brota de una célula humana. Contiene componentes proteicos virales y proteínas de la membrana de la célula huésped. La glicoproteína de la membrana externa (Env) anclada en la membrana externa consta de tres moléculas de gp120 globular y tres moléculas de gp41 de la columna vertebral. La gp120 sobresale de la envoltura viral en forma esférica, la gp41 está conectada a la gp120 y el otro extremo penetra la envoltura viral. Dentro de la cápsula hay un núcleo cónico romo ubicado en el centro con la proteína de la nucleocápside p24. El núcleo contiene dos cadenas idénticas de ARN viral monocatenario, la transcriptasa inversa dependiente de Mg2, la integrasa y la proteasa. Hay una proteína de matriz P18 entre la membrana externa del virus y la nucleocápside, como se muestra en la Figura 1.
(2) Genoma del VIH-1 y su función: el gen viral del VIH-1 tiene aproximadamente 10 kb de longitud, con una secuencia de ARN llamada 1 ongmentrepeat (LTR) en ambos extremos, que tiene aproximadamente 634 pb de longitud. Las LTR contienen secuencias de ADN que regulan la expresión de los genes del VIH, que controlan la producción de nuevos virus y pueden ser activados por células huésped o proteínas del VIH. El genoma del virus VIH-1 también contiene tres genes, incluidos tres genes estructurales y seis genes reguladores (Figura 2).
Los tres genes estructurales son gag, pol y env. El gen Gag (310 ~ 1869 BP) codifica la proteína estructural del núcleo del virus, produciendo una proteína precursora (p55) con un peso molecular de 55×103, que se divide en cuatro componentes proteicos más pequeños: P18, P24, P9 y P7. . El gen POL (1629 ~ 4673 BP) codifica un polipéptido precursor grande, que incluye tres productos proteicos: proteasa p13, transcriptasa inversa p66/p51 e integrasa p31. Env (5781 ~ 8369 BP) codifica el precursor del polipéptido que contiene azúcar gp160, que luego se divide en la glicoproteína gp120 de la membrana externa y la glicoproteína gp41 transmembrana.
Los seis genes reguladores son tat, rev, nef, vif, vpr y vpu. Pueden codificar determinadas proteínas y controlar la capacidad del virus para infectar células, la replicación del virus y su patogénesis respectivamente. Por ejemplo, el gen TAT (5358 ~ 5635 BP) codifica una proteína con un peso molecular de 14 (p14), que regula positivamente la expresión del VIH-1 a nivel transcripcional y postranscripcional. El gen Rev (4493 ~ 4542 BP) es necesario para la replicación del VIH-1 y puede promover la transferencia de ARNm viral desenmascarado desde el núcleo al citoplasma. Tiene un efecto regulador positivo sobre las proteínas estructurales y un efecto regulador negativo sobre las proteínas reguladoras.
Cuando faltan, las proteínas gag y env no se pueden sintetizar. Vif (4588 ~ 5196 BP) codifica la proteína (P23) con un peso molecular de 23×103. Sólo con él se pueden producir viriones infecciosos. VPR (5592 ~ 5828 BP) codifica una proteína con un peso molecular de 15 × 103 (p15), que ayuda a transportar el complejo de preintegración viral al núcleo. Tiene un efecto de activación de la transcripción inversa débil y puede promover la producción de virus. proteínas. Vpu codifica una proteína (p13) con un peso molecular de 16×103 que puede afectar el ensamblaje y liberación de nuevas partículas virales. El gen Nef (4970 ~ 5043 BP) codifica una proteína (p27) con un peso molecular de 27 × 103, que puede regular negativamente la expresión de LTR y CD4 en células infectadas por VIH-1 y regular negativamente la replicación del VIH.
A partir de la amplificación por PCR y la secuenciación de genes virales, se ha determinado que el VIH-1 tiene tres grupos de 13 subtipos, a saber, A, B, C, D, E, F, G, H, I. , M grupo J y K subtipos, O subtipo en el grupo O y N subtipo en el grupo N. El VIH-2 también tiene seis subtipos, a saber, los subtipos A, B, C, D, E y F. Los virus del grupo M del VIH-1 prevalecen en todo el mundo, mientras que los virus del grupo O y el VIH-2 se limitan principalmente a algunas áreas de África. Los subtipos A, B, B', C y E del VIH-1 prevalecen principalmente en mi país, y en algunas zonas endémicas existen cepas recombinantes B/C.
(3) Cómo el VIH-1 infecta las células y se replica: cuando el VIH-1 libre se encuentra con las células CD4, más de una glicoproteína de la envoltura (gp120) del VIH-1 interactúa con la superficie de la célula objetivo. Las moléculas CD4 están estrechamente unido para formar la fase interna de las moléculas de gp120. Los receptores se pueden dividir en sistemas CC, como CCR2 y CCR5, y sistemas CXC, como CXCR4. Generalmente, gp120 se une a CCR5 para infectar macrófagos y se une a CXCR4 para infectar células T. Luego, con la participación de gp41, la membrana externa del VIH se fusiona con la membrana de la célula diana. Posteriormente, el núcleo viral se inyecta en el citoplasma. Aunque las células T CD4 son las principales células diana de la infección por VIH, otras células del sistema inmunológico con o sin moléculas CD4 también pueden infectarse por el VIH. Entre ellas, los macrófagos monocitos pueden ocultar grandes cantidades de virus y convertirse en almacenes de almacenamiento del VIH. Algunas células T CD4 también son importantes reservorios del VIH. Estas células albergan el VIH en forma estable e inactiva. Una respuesta inmune normal puede activar estas células, lo que lleva a la replicación del VIH y a nuevos viriones.
Estudios recientes han descubierto que el VIH-1 no puede infectar los macrófagos CD4 y CCR5 sin la ayuda de proteínas de unión al VIH-1 específicas de las células dendríticas (signo DC). La proteína de señalización DC es una proteína de superficie de las células dendríticas (DC) con un peso molecular de 44×103. Después de que el VIH-1 invade el cuerpo humano, primero infecta a DC. Este programa tiene licencia GPL 20-SIGN de DC. unión específica. Luego, las DC envuelven el virus en la célula. Las CD procesan antígenos virales extraños y presentan información antigénica a las células T para estimular las respuestas inmunes antivirales. Al mismo tiempo, durante el proceso de presentación del antígeno, las CD entran en contacto directo con las células T y el virus también se transmite a las células T, provocando la infección de las células T.
En el citoplasma, el ARN del VIH se transcribe en un ADN monocatenario bajo la acción de la transcriptasa inversa, y la segunda cadena de ADN se copia utilizando este ADN monocatenario como plantilla bajo la acción de la ADN polimerasa. . Este ADN bicatenario puede permanecer en el citoplasma en forma libre y transcribirse en ARN del VIH. También puede pasar al núcleo o integrarse en el ADN genómico del huésped mediante la integrasa del VIH para formar un "provirus". Persiste en el núcleo celular. En determinadas condiciones, el "provirus" produce ARN y ARNm del VIH mediante transcripción y se transfiere al citoplasma. La traducción del ARNm del VIH produce nueva transcriptasa inversa del VIH, ARN genómico, proteínas estructurales, proteínas reguladoras, glicoproteínas de la envoltura, etc. , se ensamblan en nuevos viriones, que brotan de la célula mediante gemación.
El provirus VIH-1 **valente integrado en el cromosoma de la célula huésped se ha convertido en parte del genoma del huésped y se replica junto con el ADN de la célula huésped y se transmite a las células hijas.
Por lo tanto, el provirus integrado se sintetiza permanentemente en el genoma de la célula huésped y su transcripción está oculta o sus genes se expresan en niveles elevados, lo que produce una gran cantidad de virus descendientes.
2. El VIH-2 es otro retrovirus aislado de pacientes de África occidental a mediados de los años 80, que puede provocar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se limita principalmente a África occidental, pero ahora se han encontrado casos de infección por VIH-2 en Estados Unidos, Europa, Sudáfrica, India y otros países y regiones, y también hay algunos casos en China. Recientemente, se ha descubierto que existen diferentes cepas de VIH-2. La ultraestructura y el citotropismo del VIH-2 son similares a los del VIH-1. En términos de características moleculares, el VIH-2 es similar al virus de inmunodeficiencia simio VIS, pero es muy diferente del VIH-1 en términos de proteínas estructurales, especialmente la proteína de la membrana externa. Sus secuencias de nucleótidos y aminoácidos son significativamente diferentes de las del VIH-1, siendo sólo entre un 40 y un 50% similares al VIH-1 y un 75% similares a algunos VIS. El genoma del VIH-2 también tiene tres genes estructurales, gag, env y pol, y los genes tat, rev, nef, vif y vpr (Fig. 2). La diferencia es que el VIH-2 no tiene un gen vpu, pero tiene un gen vpx (proteína viral X) en su región central, que el VIH-1 no tiene, y su función aún no está clara. Las características antigénicas del VIH-2 son diferentes de las del VIH-1, con la reactividad cruzada más fuerte de las proteínas estructurales y la reactividad cruzada más débil de las proteínas de la membrana externa. Al igual que el VIH-1, el VIH-2 invade selectivamente los linfocitos T CD4, pero su virulencia no es tan fuerte como la del VIH-1. El VIH-1 y el VIH-2 no son fuertes en el mundo exterior. Sensible al calor, se puede inactivar a 56°C durante 30 minutos. Los desinfectantes generales como el etanol 70, el hipoclorito de sodio 0,2, la solución de formaldehído 5~8 y la solución organoclorada 5000 × 10-6 ~ 10000 × 10-6 pueden inactivar los virus.
(2) Patogénesis
1. La patogénesis no está del todo clara. Según las investigaciones actuales, los siguientes mecanismos pueden estar relacionados.
(1) Respuesta inmune causada por la infección por VIH: en la etapa inicial de la infección por VIH, después de que el VIH sensibiliza a los linfocitos, se pueden producir células T citotóxicas (CTL) específicas y las células que expresan componentes del antígeno del VIH pueden infectarse. por CTL destruir, matar o eliminar el VIH; las células asesinas naturales (células NK) pueden destruir las células que expresan el VIH mediante la acción de células citotóxicas dependientes de anticuerpos (ADCC), mediadas por anticuerpos del VIH. De esta manera, la respuesta inmune puede eliminar algunas células infectadas por el VIH de la circulación sanguínea y limitar la infección de nuevas células por el VIH, permitiendo a las personas con VIH permanecer libres de síntomas durante largos períodos de tiempo.
(2) Inmunosupresión causada por la infección por VIH: el VIH tiene especial afinidad por las células CD4 (incluidas las células T colaboradoras, los monocitos y los macrófagos). El VIH usa gp120 para unirse a la molécula CD4 en la superficie de la célula objetivo y luego usa gp41 para ingresar a la célula, provocando que la célula se infecte. Después de la infección, la función de las células T auxiliares es anormal o inexistente, se reduce la producción de citoquinas como la Adi-interleucina (IL-2), se reduce la reactividad a los antígenos alogénicos y se reduce la función auxiliar de las células B. El número anormal de células T se debe principalmente a una disminución en las células T auxiliares CD4. Cuando el número de células T CD4 disminuye por debajo de 200×106/L, es probable que se produzcan infecciones oportunistas o tumores.
Los experimentos han confirmado que una pequeña cantidad de moléculas CD4 se expresan en la superficie de las células B, por lo que también pueden estar infectadas por el VIH-1. Pero lo más importante es la anomalía de la función de las células B. Puede ocurrir una fuerte activación de las células B policlonales en la etapa temprana de la infección, como niveles elevados de IgG e IgA, aparición de complejos inmunes circulantes y un aumento de las células B de sangre periférica. Las respuestas anormales de los anticuerpos a la estimulación antigénica y los fenómenos autoinmunes pueden provocar una activación continua de las células B; Otras infecciones virales, como la infección por CMV y EBV, también son factores que conducen a la activación de las células B. Los macrófagos mononucleares pueden infectarse mediante moléculas CD4 en su superficie.
A diferencia de las células T CD4, los macrófagos parecen ser más resistentes a los efectos citopáticos del VIH y funcionan más como reservorios virales. Además, los macrófagos desempeñan un papel importante en el transporte de virus a través de la barrera hematoencefálica hasta el sistema nervioso central. En las últimas etapas de la infección, la función presentadora de antígenos de los monocitos y macrófagos se ve afectada. En los pacientes con SIDA, algunas anomalías en estas células pueden ser el resultado de la activación crónica de las células del cuerpo, como el aumento de la expresión de los receptores de IL-2 y la secreción de IL-1. Esta activación crónica puede estar relacionada con una variedad de factores, como los efectos de las proteínas o citoquinas virales, o el efecto directo de la infección por VIH.
(3) Reducción de células CD4 causada por la infección por VIH: según los conocimientos actuales, el mecanismo puede ser el siguiente.
①Daño por reacción inmunitaria: dado que el VIH infecta principalmente a las células T CD4, cuando la infección por VIH provoca una respuesta inmunitaria (incluidos CTL, ADCC, etc.) que persiste o es demasiado fuerte, puede provocar una disminución de CD4. Células T. Incluso el fracaso.
② Efecto citopático directo del VIH: La infección por VIH puede provocar la muerte celular a través de su efecto citopático directo (CPE). Cuando el gen VIH-env de las células T CD4 infectadas se expresa altamente, se fusionan con las células T CD4 normales adyacentes mediante la mediación de glicoproteínas de la envoltura (gp120 y gp41) para formar células sincitiales de células gigantes multinucleadas. Las células sincitiales suelen morir y disolverse dentro de las 48 horas posteriores a su formación. Debido a la infección por VIH, los precursores de células T en el timo y la sangre periférica tampoco pueden proliferar y reponer la población de células T maduras.
③Apoptosis: Un gran número de estudios han confirmado que el VIH y sus productos pueden inducir la apoptosis. Gp120/gp41 puede aumentar la tasa de apoptosis de las células T CD4 activadas. Las proteínas de la envoltura inducen la apoptosis de las células T a través de la señalización del receptor CD4. La señalización de CXCR4 también puede inducir apoptosis, que puede desencadenarse mediante señalización dependiente de p38.
④Efecto superantígeno: se especula que una proteína viral puede estimular y eventualmente agotar las células T CD4 con receptores de células T específicos.
⑤Daño inocente: la gp120 libre se une a las moléculas CD4 en la superficie de las células T CD4 no infectadas, provocando que sufran un ataque inmunológico y un daño inocente.
⑥Producción reducida de células madre hematopoyéticas infectadas por el VIH o pérdida de la función tímica causada por la infección por el VIH, lo que da como resultado una producción reducida de células T CD4.
(4)4) Impacto de la variación antigénica del VIH y la variación de virulencia: dado que el provirus integrado en el cromosoma de la célula huésped requiere el sistema de transcripción y traducción de la célula huésped para la transcripción y traducción, el virus de la progenie es propenso a mutar. . Especialmente la región de la membrana externa del virus. Debido a que el VIH-1 se replica muy rápidamente, cada día se liberan en la sangre aproximadamente entre 1010 y 1012 virus. Con un estimado de 1 desajuste por cada 10.000 transcripciones, se producen aproximadamente 107 partículas virales mutadas por día. Los mutantes del VIH pueden evadir ataques inmunes humorales y celulares específicos. Además, la virulencia de los mutantes también cambia durante la infección, y diferentes virulencias pueden afectar la progresión y la gravedad de la enfermedad. En las primeras etapas de la infección, el VIH se replica lentamente, no induce sincitios y es una cepa mutante de baja virulencia. Sin embargo, en las últimas etapas de la infección, aunque todavía no hay síntomas, el número de células T disminuye gradualmente y se pueden observar mutantes altamente virulentos con rápida replicación e inducción de sincitios.
(5) Influencia de otros factores: la infección por VIH a menudo permanece latente durante muchos años sin convertirse en SIDA, pero puede progresar rápidamente en algún momento, lo que puede estar relacionado con la influencia de otros factores. El VIH (generalmente cepas de baja virulencia) se puede observar en linfocitos, monocitos y macrófagos en todas las etapas de la infección, pero el provirus en el genoma de las células T CD4 es casi estático y, por lo tanto, no causa daño ni agotamiento de las células T. Una vez que el cuerpo es estimulado por algunos factores, como medicamentos, CMV, EBV u otras infecciones virales, los linfocitos y monocitos-macrófagos se activan y los provirus que contienen comienzan a transcribirse y replicarse, lo que resulta en la destrucción y el agotamiento de un gran número. de células. Además, los factores genéticos, conductuales y ambientales también influyen en la velocidad a la que se desarrolla el VIH.
Por ejemplo, algunos haplotipos del MHC pueden causar SIDA antes, y estos grupos de genes vinculados al MHC pueden ser factores importantes en la patogénesis del SIDA.
Por lo tanto, se especula que la posible patogénesis del SIDA es que cuando un individuo se infecta con el VIH, en las primeras etapas de la infección, el cuerpo produce una excelente respuesta inmune al VIH, y altamente virulenta y altamente clones de VIH expresados Después de ser inhibidos o eliminados, el número de células infectadas sigue siendo pequeño, por lo que no hay cambios significativos en el número de células T CD4. Sin embargo, los mutantes del VIH y los provirus integrados escondidos en linfocitos, monocitos y macrófagos no sufren ataques inmunológicos y permanecen latentes. En algún momento en el futuro, después de que estas células sean activadas por algunos factores, el VIH y los provirus latentes en las células comienzan a transcribirse y replicarse, produciendo continuamente mutantes de VIH altamente virulentos. Con la participación del mecanismo de reducción de células T CD4 mencionado anteriormente, las células T CD4 se reducen y agotan rápidamente, lo que lleva al colapso de todo el sistema inmunológico, y la persona infectada se convierte rápidamente en paciente de SIDA.
2. Los cambios patológicos del síndrome de inmunodeficiencia adquirida patológica son diversos e inespecíficos. Las principales manifestaciones son lesiones causadas por infecciones oportunistas, linfadenopatías y enfermedades del sistema nervioso central.
(1) Infecciones y tumores oportunistas: debido a una deficiencia inmunitaria grave, múltiples patógenos oportunistas se infectan repetidamente y los patógenos se multiplican en tejidos con menos respuesta inflamatoria. Los más comunes incluyen herpes simple, herpes zóster, infecciones fúngicas y lesiones de las mucosas de la piel causadas por infección oral por Candida albicans, neumonía por Pneumocystis jiroveci causada por infección por Pneumocystis carinii, colitis ulcerosa causada por infección por citomegalovirus, tuberculosis ramificada causada por infección por Bacillus, etc. El sarcoma de Kaposi, el linfoma u otras neoplasias malignas sistémicas pueden ocurrir debido a una inmunodeficiencia grave. Estas infecciones y tumores oportunistas pueden presentar los cambios histopatológicos correspondientes.
(2) Lesiones ganglionares: incluidas las lesiones reactivas y las lesiones neoplásicas. ① Lesiones reactivas: la linfadenopatía proliferativa folicular temprana es principalmente la proliferación, agrandamiento y fusión de los folículos linfáticos en el centro germinal de los ganglios linfáticos. Luego se produce una hiperplasia linfocitaria difusa, el centro germinal folicular se difumina y se infiltra una gran cantidad de linfocitos, convirtiéndose así en un nido de inmunoblastos con linfocitos mixtos. Seguida de fibrosis de los ganglios linfáticos, la estructura normal desaparece y es reemplazada por fibroedema o fibrosis, que contiene células plasmáticas, histiocitos inmunoblásticos y una pequeña cantidad de linfocitos. ②Lesiones tumorales: incluido el sarcoma de Kaposi y otros linfomas, lo que significa que la enfermedad se ha desarrollado hasta la etapa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
(3) Lesiones del sistema nervioso central: el VIH a menudo invade el sistema nervioso central y las lesiones son principalmente proliferación de células gliales, necrosis focal, infiltración inflamatoria perivascular, formación de sincitios y desmielinización.