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Sistema de administración transdérmica de fármacos
Concepto, características y desarrollo del sistema de administración transdérmica de fármacos
1 Concepto
Sistema de administración transdérmica de fármacos Sistémico o preparados de absorción transdérmica (TDDS, TTS):
Se refiere a la administración del fármaco a través de parches cutáneos. El fármaco es absorbido por la piel hacia la circulación sanguínea sistémica y alcanza una concentración sanguínea eficaz, logrando así el tratamiento de enfermedades o. Un agente preventivo.
2 características
El sistema de administración transdérmica del fármaco (1) puede evitar el efecto de primer paso del hígado y la inactivación del fármaco en el tracto gastrointestinal, y la absorción del El fármaco no se ve afectado por los factores del tracto gastrointestinal, lo que reduce las diferencias individuales en el uso de medicamentos.
(2) Mantener una concentración de fármaco en sangre efectiva constante o un efecto fisiológico, evitar los picos y valles de concentración de fármaco en sangre causados por la administración oral y reducir los efectos tóxicos y secundarios.
(3) Reducir la frecuencia de administración, mejorar la eficacia terapéutica, prolongar el tiempo de acción, evitar múltiples dosis y ser fácilmente aceptado por la mayoría de los pacientes.
(4) Es fácil de usar y el paciente puede tomar el medicamento de forma independiente o dejar de tomarlo en cualquier momento.
3 Desarrollo
Desde 1981, cuando se lanzó en Estados Unidos el primer TTS para el tratamiento del mareo, el parche de escopolamina, han aparecido la nitroglicerina, el estradiol y el fentanilo. La clonidina, la testosterona, la nitrendipina, el timolol y otros preparados de absorción transdérmica son ampliamente bienvenidos en la práctica clínica.
Los científicos médicos chinos conocen desde hace mucho tiempo la administración transdérmica de fármacos y han recopilado un gran número de recetas de yeso para enfermedades locales e internas en los clásicos médicos chinos. En los últimos años, diversas formas de uso externo de la medicina tradicional china han logrado ciertos resultados en el tratamiento de enfermedades internas como el sistema respiratorio, el sistema cardiovascular, el tracto gastrointestinal, etc. Actualmente, en China se utilizan métodos científicos y tecnológicos modernos para mejorarla y llevar adelante la medicina de la patria. Al mismo tiempo, la gente también ha trabajado mucho en la investigación de TTS. Se ha aprobado la producción de preparados TTS de nitroglicerina, escopolamina, clonidina y otros fármacos, así como muchos fármacos, como hormonas (testosterona, 18-levonorgestrel), analgésicos (petidina, ketorolaco), fármacos para dejar de fumar (nicotina), sistema respiratorio. (teofilina), sistema cardiovascular (nifedipino, timolol).
Para permitir que más medicamentos penetren en la piel, los contenidos importantes de la investigación de TTS realizada por académicos nacionales y extranjeros son los siguientes:
(l) Investigación sobre los materiales básicos de TTS ;
(2) Investigación sobre el mecanismo de absorción transdérmica de fármacos;
(3) Encontrar formas efectivas de mejorar la barrera de permeabilidad de los fármacos.
Clasificación y composición de los sistemas de administración transdérmica de fármacos
1 Tipo de membrana compuesta
El sistema de administración transdérmica de fármacos de membrana compuesta consta de una capa de soporte, un depósito de fármaco, un compuesto de película de liberación controlada, capa adhesiva y película protectora. Los componentes de este tipo de sistema de administración de fármacos incluyen: la capa de soporte es a menudo una película de aluminio y plástico; la película de almacenamiento del fármaco se fabrica dispersando el fármaco en un adhesivo sensible a la presión, como el polibutileno, y añadiendo parafina líquida como agente adherente. Las membranas de liberación controlada suelen ser membranas microporosas de polipropileno o membranas homogéneas. El espesor, el tamaño de los poros y la porosidad de la membrana y el medio que llena los poros pueden controlar la velocidad de liberación del fármaco. La capa adhesiva también puede estar hecha de adhesivo sensible a la presión de poliisobutileno, y el medicamento se agrega en dosis equivalentes para alcanzar rápidamente concentraciones sanguíneas terapéuticas; las películas compuestas se usan a menudo como películas protectoras, como PVC/polipropileno/tereftalato de polietileno siliconado, etc. ., como el parche transdérmico de clonidina.
2 tipos de llenado y sellado
El sistema de administración transdérmica de fármacos cerrado y lleno consta de una capa de respaldo, un depósito de fármaco, una película de liberación controlada, una capa adhesiva y una película protectora, pero Los reservorios de medicamentos son ungüentos y geles líquidos o semisólidos que se rellenan y sellan entre una capa de soporte y una película de liberación controlada, que es una película homogénea de copolímero de etileno y acetato de vinilo (EVA).
En este tipo de sistema, el fármaco se distribuye desde un depósito a una membrana de liberación controlada, y la velocidad de liberación del sistema se puede controlar cambiando la composición de la membrana, como un estradiol transdérmico. parche.
3 tipos de columna vertebral polimérica
Los sistemas de administración transdérmica de medicamentos con columna vertebral polimérica utilizan materiales poliméricos a base de agua como columna vertebral, como polisacáridos naturales y alcohol polivinílico sintético, polivinilpirrolidona y ácido poliacrílico. y poliacrilamida, etc. , el esqueleto también contiene algo de agua, propilenglicol, polietilenglicol y otros agentes humectantes. Pegue el esqueleto medicado sobre el material base, aplique adhesivo sensible a la presión alrededor del esqueleto y agregue una película protectora.
Este sistema hidrata la piel y favorece la absorción del fármaco mediante un estrecho contacto entre el esqueleto del polímero hidrófilo y la piel. La tasa de liberación del fármaco de este tipo de sistema se ve afectada por la composición de la columna vertebral del polímero y la concentración del fármaco, como los parches transdérmicos Nitro-Dur.
4 Adhesivo tipo dispersión
Se elabora dispersando el fármaco en un adhesivo, recubriéndolo en la película posterior y añadiendo una película protectora. Este tipo de sistema se caracteriza por formas de dosificación delgadas, fácil producción y una superficie en contacto con la piel que puede administrar el fármaco. Los adhesivos comúnmente utilizados incluyen adhesivos sensibles a la presión de poliacrilato, polisiloxano y poliisobutileno, como el parche transdérmico de nitroglicerina Nitro-Durⅱ. Se pueden usar parches multicapa con diferentes composiciones, con la capa más externa en contacto con la piel que contiene el fármaco y las capas inferior e interna que contienen altos niveles del fármaco, de modo que la velocidad de liberación del fármaco sea casi constante.
Diseño de tres preparados de absorción transdérmica
(1) Estructura básica de la piel y vía de absorción transdérmica de los fármacos
1 Estructura fisiológica básica de la piel
La piel es el tejido más externo del cuerpo humano. Está en contacto directo con el mundo exterior y desempeña un importante papel protector para el cuerpo humano. Puede bloquear la invasión de materias extrañas y diversos factores nocivos, prevenir la pérdida de líquidos corporales y componentes fisiológicamente necesarios y también tiene la función de excretar sudor y sebo. La piel está compuesta por epidermis, dermis y tejido adiposo subcutáneo.
(1) La epidermis se puede dividir en estrato córneo, estrato lúcido, capa granular, capa espinosa y células de la capa basal desde el exterior hacia el interior. El estrato córneo es la capa superficial de la epidermis y está compuesto por células de la cutícula y lípidos intercelulares. El primero es como los ladrillos en una estructura de pared de ladrillos, y el segundo es como el mortero de cemento relleno entre los ladrillos y pegado a los ladrillos. Este es el último concepto en la estructura del estrato córneo. Las células del estrato córneo son planas y hexagonales. Están escalonados y apilados en columnas verticales. De hecho, los lípidos intercelulares forman una bicapa lipídica altamente ordenada y la parte hidrofílica de las moléculas lipídicas está compuesta por grupos hidrofílicos como ácidos grasos, colesterol, ácido neuramínico y aglicona del ácido neuramínico. Estos grupos hidrófilos están cuidadosamente dispuestos en una región de cabeza polar hidrófila y se combinan con moléculas de agua para formar una región de agua, mientras que las cadenas de hidrocarburos de las moléculas lipídicas forman la región hidrófoba de la bicapa. Por lo tanto, la estructura especial de la pared de ladrillos del estrato córneo determina que el estrato córneo sea la principal barrera para la absorción transdérmica de fármacos, en la que los lípidos desempeñan un papel importante.
(2) Las otras cuatro capas de la epidermis activa (capa translúcida, capa granular, capa espinosa y capa basal de células) se denominan colectivamente epidermis activa. Se renueva constantemente para formar el estrato córneo. La epidermis activa es un tejido celular activo, la membrana celular es una estructura de bicapa lipídica y las células son soluciones de proteínas hidrófilas, por lo que los fármacos pueden penetrar fácilmente. La epidermis activa contiene enzimas que degradan los medicamentos que pasan a través de la piel. La membrana basal es porosa y los fluidos corporales y los componentes celulares de la dermis pueden ingresar fácilmente a la epidermis para mantener la nutrición epidérmica.
(3) Dermis y tejido subcutáneo La dermis se encuentra entre la epidermis y el tejido adiposo subcutáneo y está compuesta principalmente por tejido conectivo. Bajo el microscopio electrónico, muestran una estructura de red fibrosa. Las fibras de colágeno y las fibras elásticas están entrelazadas y entrecruzadas. Las fibras están llenas de una matriz amorfa y tienen apéndices cutáneos, nervios, vasos sanguíneos y vasos linfáticos. La dermis generalmente se divide en dos partes: la capa papilar superior y la capa reticular inferior. La capa papilar es laxa, con finas fibras de colágeno distribuidas en todas direcciones y dentro de la papila, y existe una red de vasos sanguíneos superficiales, una red linfática y terminaciones nerviosas. La capa reticular es densa, con fibras de colágeno gruesas y densas, rodeadas de fibras elásticas y dispuestas paralelas a la superficie de la piel. Debido a que la red capilar existe en la parte superior de la piel verdadera, el fármaco se absorbe rápidamente después de penetrar en la dermis.
(4) Los apéndices de la piel incluyen folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas, y representan aproximadamente el 0,1 del área de la piel. El tejido subcutáneo es un tipo de tejido adiposo y su grosor varía según la ubicación y el sexo. El tejido adiposo subcutáneo contiene el sistema circulatorio de la piel, los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas. La dermis y el tejido subcutáneo tienen poca resistencia a la penetración del fármaco. Una vez que el fármaco ingresa a la dermis y al tejido subcutáneo, los vasos sanguíneos y linfáticos lo absorben fácilmente. Los poros, las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas no son las principales vías de absorción en la mayoría de los casos, pero los fármacos macromoleculares y iónicos pueden transportarse a través de estas vías. El tejido adiposo subcutáneo puede servir como reservorio de fármacos liposolubles. Una vez que el fármaco se transporta desde la epidermis a la dermis, puede transferirse rápidamente por todo el cuerpo sin formar una barrera. Sin embargo, algunos fármacos altamente liposolubles también pueden acumularse en los lípidos de esta capa de tejido.
2 Vías de absorción transdérmica de fármacos
Actualmente, se cree que se pueden utilizar las siguientes vías para la penetración de fármacos en la piel:
(1) A través la epidermis intacta
Esta es la principal vía de penetración, penetrando el estrato córneo a través de las células del estrato córneo y los espacios intercelulares, para luego llegar a la dermis a través de la capa transparente y la capa granular. La epidermis intacta tiene una membrana lipídica y los lípidos desempeñan un papel importante en la función de barrera del estrato córneo. Los fármacos liposolubles permiten la penetración en la piel, mientras que los fármacos solubles en agua generalmente tienen dificultad para penetrar. Los medicamentos solubles en agua deben hidratarse con proteínas de la membrana celular antes de que puedan atravesarla. La absorción de fármacos en el estrato córneo es principalmente un proceso de difusión pasiva.
(2) Folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas
Generalmente, el área de absorción de los apéndices de la piel solo representa 0. L-L cubre toda la piel, por lo que la absorción transdérmica no es el método principal. Los folículos pilosos y las glándulas sebáceas son vías importantes para la absorción percutánea de fármacos. Después de que el medicamento ingresa al folículo piloso, puede llegar al área debajo del estrato córneo a través del espacio entre el tallo del cabello y la pared del folículo piloso o la glándula sebácea, y luego ingresar a la dermis o al tejido subcutáneo a través de las células epiteliales en la pared del quiste. Las secreciones de las glándulas sebáceas son aceitosas y también facilitan la penetración de sustancias liposolubles. Si se agregan tensioactivos a la preparación, esto ayudará a que el medicamento esté en estrecho contacto con los folículos pilosos y facilitará la absorción.
Aún no es concluyente si las glándulas sudoríparas son los canales de absorción de fármacos a través de las glándulas sudoríparas. Por ejemplo, la piel de las palmas tiene muchas glándulas sudoríparas, pero es menos permeable a otras sustancias además del agua.
En general, la piel intacta tiene una gran resistencia a la penetración de fármacos. Por ejemplo, los resultados de experimentos con animales con hidrocortisona marcada con 14C muestran que la piel normal solo absorbe del 1 al 2% de la dosis, mientras que la piel con estrato córneo exfoliado puede absorber del 80 al 90% debido a la función de barrera de la piel.
(2) Factores que afectan la absorción transdérmica de fármacos
Factores fisiológicos que afectan la absorción transdérmica de 1 fármaco
(1) Hidratación de la piel (piel La La capa externa de queratina o sus productos de degradación tiene la capacidad de unirse al agua, lo que se llama hidratación, lo que hace que los corneocitos se hinchen y reduzcan la densidad de la estructura. La hidratación facilita la penetración de los medicamentos cuando el contenido de agua del estrato. córneum alcanza los 50 años, la penetración de los fármacos puede aumentar de 5 a 10 veces y la hidratación promueve la absorción de fármacos solubles en agua de manera más significativa que los fármacos solubles en grasa.
(2) El espesor del estrato. córneo y la densidad de los folículos pilosos
El grosor del estrato córneo y la densidad de los folículos pilosos son diferentes en diferentes partes del cuerpo humano. Generalmente, en áreas con un estrato córneo más grueso y menos folículos pilosos, Es menos probable que los medicamentos penetren y viceversa. La diferencia en el grosor del estrato córneo está relacionada con muchos factores, como la edad, el sexo, etc. La piel de los niños es más fácil de absorber que la de los adultos y la membrana mucosa se absorbe mucho más rápido que la de los adultos. piel. Algunas enfermedades de la piel, como la esclerodermia, la psoriasis, la queratosis senil, etc., hacen que el estrato córneo sea denso y reducen la permeabilidad del fármaco.
(3) Integridad de la piel
La absorción de la piel intacta es diferente a la de la piel lesionada. La función de barrera de la piel lesionada se destruye, como cuando la piel está dañada, quemada, agrietada o sufre de eccema o úlceras. Las sustancias pueden ingresar libremente a la dermis. la velocidad y el grado de absorción aumentan considerablemente, lo que a menudo causa efectos secundarios como dolor, alergias e intoxicación. Por ejemplo, la permeabilidad de la piel ulcerada a muchas sustancias es de 3 a 5 veces mayor que la de la piel normal, y el tamaño de la lesión es. También es grande. Por ejemplo, aplicar una crema fría con clorhidrato de metilprednisolona al 10% en un área quemada grande puede causar acidosis.
(4) A medida que aumenta la temperatura de la piel, la tasa de penetración del fármaco también aumenta. /p >
2 Factores y formas de dosificación que afectan la absorción transdérmica del fármaco
(1) La dosis es pequeña y el efecto farmacológico es fuerte. La dosis diaria es preferiblemente inferior a 5 mg, y la general. la dosis diaria es de 10 a 15 mg.
(2) Cuanto mayor es el peso molecular del fármaco, mayor es el volumen molecular y menor es el coeficiente de difusión. Es difícil para sustancias con un peso molecular de. >600 para pasar a través del estrato córneo.
(3) Solubilidad y coeficiente de distribución El coeficiente de partición aceite/agua de un fármaco es uno de los principales factores que afectan la absorción transdérmica de fármacos con alta solubilidad en grasa. pasa fácilmente a través del estrato córneo y luego ingresa a la epidermis activa para su absorción.
Dado que la epidermis activa es un tejido acuoso, es difícil que los fármacos con alta solubilidad en grasas se distribuyan en la epidermis activa. Por lo tanto, el coeficiente transdérmico de los fármacos a través de la piel es a menudo parabólico, es decir, como el coeficiente de distribución de aceite/agua. aumenta, el coeficiente transdérmico comienza a aumentar, pero el coeficiente transdérmico disminuye hasta cierto punto.
(4) En estado libre, el valor del pH en la epidermis es de 4,2 ~ 5,6 y el valor del pH en la dermis es de aproximadamente 7,4. Ajustar el valor de pH del medio TTS de acuerdo con el pKa del fármaco es beneficioso para mejorar la permeabilidad del fármaco.
(5) Punto de fusión de los medicamentos Los medicamentos con un punto de fusión bajo pueden penetrar fácilmente la piel y, por lo general, se requiere que el punto de fusión sea < 150 ~ 200 C0.
(6) Fármacos con vida media biológica corta, sin irritación de la piel y sin reacciones alérgicas.
(7) Efectos de la composición de la preparación y la forma de dosificación La forma de dosificación del sistema de administración del fármaco puede afectar el rendimiento de liberación del fármaco, lo que a su vez afecta la tasa de penetración del fármaco. Cuanto más rápido se libera el fármaco, mejor penetra. En general, la liberación del fármaco desde los depósitos de gel y crema es más rápida, mientras que la liberación del fármaco desde los parches transdérmicos de matriz es más lenta. La composición de la formulación también afecta las propiedades de liberación del fármaco. Los medios utilizados para disolver y dispersar fármacos pueden afectar la actividad termodinámica del fármaco en el reservorio, es decir, afectan la disolución y liberación del fármaco y la distribución del fármaco entre el sistema de administración del fármaco y la piel; afecta la permeabilidad de la piel, los medios durante el proceso de penetración de la piel, interactuarán con la piel, cambiando así las propiedades de barrera de la piel. Los ingredientes de la fórmula de preparación, como los tensioactivos, el pH del sistema, la concentración del fármaco, el área del sistema, etc., afectarán la absorción transdérmica del fármaco.
(4) Selección de materiales auxiliares
l Materiales de liberación controlada comúnmente utilizados: polímeros de membrana y polímeros de esqueleto (polímero de etileno-acetato de vinilo, cloruro de polivinilo, polipropileno, polietileno, etc.) .)
2 Adhesivo sensible a la presión (adhesivo sensible a la presión de poliisobutileno, adhesivo sensible a la presión acrílico, adhesivo sensible a la presión de caucho de silicona).
3 Back Village Materials (lámina de aluminio compuesta) , polipropileno o polietileno, etc.) son películas compuestas. )
4 Materiales antiadherentes (polipropileno, polietileno, poliestireno, politetrafluoroetileno, policarbonato y otros polímeros).
Material de biblioteca de medicamentos (puede ser un solo material, que también puede ser ungüentos) , hidrogeles y soluciones elaboradas a partir de una variedad de materiales, como carbómero, HPMC y alcohol polivinílico) son materiales comúnmente utilizados en las bibliotecas de medicamentos. )
(5) Potenciador de la absorción cutánea
l tensioactivo
2 azocetona
3 compuestos alcohólicos
p >
Sulfuro de 4 dimetilo y sus análogos
Otros 5 potenciadores de la penetración
(6) Métodos físicos para promover la absorción transdérmica del fármaco
El estrato córneo del La piel es la principal barrera para la absorción transdérmica de fármacos. Para aumentar la permeabilidad transdérmica de los fármacos para cumplir con los requisitos del tratamiento, se han tomado muchas medidas físicas y químicas para mejorar la permeabilidad de la piel y aumentar la absorción transdérmica de los fármacos. Además de una selección de diversos potenciadores de la penetración para mejorar la permeabilidad de la piel, también se pueden utilizar iontoforesis, electroporación y ultrasonidos. Son particularmente adecuados para fármacos que son difíciles de usar con potenciadores de la penetración, como fármacos macromoleculares como proteínas polipeptídicas y fármacos iónicos.
Este artículo presenta principalmente la terapia de iontoforesis. Con el desarrollo de la tecnología de bioingeniería, algunos fármacos proteicos y peptídicos se han utilizado clínicamente. Sin embargo, debido a su escasa estabilidad y su corta vida media biológica, estos fármacos son susceptibles a la degradación por las enzimas gastrointestinales y su primer paso en el hígado es un tema nuevo en el tratamiento farmacológico. La administración transdérmica de fármacos es un método de administración de fármacos seguro, eficaz y conveniente que puede superar las deficiencias anteriores. Ayuda a mantener la estabilidad del fármaco. Sin embargo, debido a la función de barrera del estrato córneo de la piel y las limitaciones del gran peso molecular, la alta solubilidad en agua y la carga a pH fisiológico, es difícil lograr el efecto terapéutico ideal mediante el uso de potenciadores pasivos tradicionales de difusión y penetración para aumentar la penetración percutánea de estos fármacos. La tecnología de iontoforesis ha abierto amplias perspectivas de aplicación para la absorción transdérmica de fármacos iónicos y péptidos macromoleculares.
Iontoforesis:
Es un proceso que aumenta la penetración de las moléculas del fármaco a través de la piel hacia el cuerpo mediante la aplicación de corriente directa adecuada a la piel.
Características de la iontoforesis
En comparación con el transporte transdérmico dinámico de difusión pasiva tradicional, (1) la iontoforesis es particularmente adecuada para la permeación de fármacos peptídicos iónicos y macromoleculares.
(2) La velocidad de introducción transdérmica de iones del fármaco se puede controlar ajustando la corriente. Durante el proceso de iontoforesis transdérmica, la penetración del fármaco se ve afectada por la intensidad de la corriente. Por lo tanto, la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar en cualquier momento ajustando la corriente para mantener el efecto del fármaco sin causar efectos secundarios sistémicos debido a. fluctuaciones excesivas en la concentración del fármaco. Fácil de usar, seguro y eficaz.
(3) Puede evitar el peligro y las molestias de las inyecciones frecuentes, así como la inactivación gastrointestinal y el efecto de primer paso hepático de la administración oral.
(4) El dispositivo para medicamentos es de tamaño pequeño y puede convertirse en un dispositivo portátil. Cuando la iontoforesis y los biosensores se utilizan juntos, se diseña un dispositivo de liberación de fármacos basado en el principio de "control de biorretroalimentación" y se puede desarrollar hasta convertirse en el último sistema de liberación controlada de fármacos que utiliza la propia señal del paciente para regular la velocidad de liberación del fármaco.
Mecanismo de iontoforesis
(1) El estrato córneo de la piel está compuesto por queratina, lípidos no conductores y apéndices conductores (glándulas sudoríparas, folículos pilosos, glándulas sebáceas, etc.) . ), pero este último representa una pequeña proporción de toda el área de la piel, y el líquido extracelular y la sangre debajo del estrato córneo contienen electrolitos y son altamente conductores, por lo que el estrato córneo es una barrera relativamente no conductora. Cuando se aplica voltaje a la piel, el voltaje de la piel es principalmente tal que, bajo la acción del campo eléctrico, los fármacos iónicos se administran al sistema microcirculatorio subcutáneo a través de canales conductores. Los fármacos catiónicos atraviesan la piel y son rechazados por el ánodo. Los fármacos aniónicos son repelidos por el cátodo y atraviesan la piel, mientras que las moléculas neutras también pueden atravesar la piel bajo la acción de la electroósmosis.
(2) Electroósmosis Cuando se aplica una corriente eléctrica a la piel, el líquido en ambos lados de la piel se moverá de manera direccional. Este fenómeno se llama electroósmosis, también conocida como electroósmosis. El flujo electroosmótico facilita el transporte de iones o moléculas neutras y macromoléculas a través de los poros. El "poro" aquí es un concepto amplio que incluye apéndices de la piel como folículos pilosos, glándulas sudoríparas y glándulas sebáceas, así como áreas con defectos estructurales de la piel. Para las macromoléculas, el coeficiente de difusión es pequeño y la electroósmosis tiene un efecto significativo sobre las macromoléculas.
(3) Inducción de corriente Durante el proceso de iontoforesis, la densidad de corriente general aplicada a la piel puede ser muy baja, pero la densidad de corriente en los poros puede ser bastante grande, lo que puede cambiar la estructura de la piel y provocar a la permeabilidad de la piel. Los cambios en la estructura de la piel provocados por la corriente eléctrica se deben principalmente a la formación de poros reversibles.
Aplicación del método de conducción iónica
Con el desarrollo de la tecnología de bioingeniería, cada vez se utilizan más fármacos poliméricos en la práctica clínica. La iontoforesis transdérmica ofrece la posibilidad y la promesa de la administración transdérmica de estos fármacos. Según los informes, la insulina, la vasopresina, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de progesterona (LHRH), etc.
Preparación de cuatro sistemas de administración transdérmica de fármacos
1. Operaciones de material de película (método de recubrimiento, método de extrusión, método de calandrado);
2. (método de disolución, método de estiramiento, método de radiación nuclear);
3. Moldeo compuesto de materiales de membrana (recubrimiento, secado, composición), proceso de preparación de diversas preparaciones de TTS.
Evaluación de calidad de preparados de absorción transdérmica
(1) Prueba de adherencia
1 Determinación de la adherencia: Adhesión: entre adhesivo y adherente La fuerza de unión también se llama peeling fuerza (fuerza de desgarro). Medición: prueba de pelado 1800, placa de acero estándar 50*125 mm, rodillo de presión 2000 g, tensión 300 mm/min. Máquina de ensayo de tracción.
2 Determinación de la adhesión rápida: capacidad de adherirse al adherente bajo una pequeña presión (presión con los dedos). Medición: prueba del pulgar, prueba de bola rodante, prueba de pelar y pegar (prueba de pelado 900) y prueba de sonda (la fuerza de la sonda para separarse de la superficie adhesiva).
3 Determinación de la cohesión (fuerza de corte) Cohesión: La cohesión se refiere a la resistencia al corte del propio adhesivo sensible a la presión. Suficiente cohesión, no se deslizará y no dejará ningún residuo al arrancarlo. Juicio: ensayo de tracción plana y ensayo tipo T.
(2) Prueba in vitro
Prueba de permeabilidad percutánea in vitro de 1
(1) Dispositivo de prueba de permeabilidad
La celda de difusión Tiene muchos tipos.
Introduce principalmente la piscina de difusión de doble cámara. La membrana se intercala entre las dos mitades de la batería y el fármaco de prueba (que suministra la batería) se agrega a un lado de la membrana. Tome muestras regularmente del puerto de muestreo de otro grupo (grupo receptor), agregue el mismo volumen de medio de cultivo fresco y coloque un agitador en el fondo. La temperatura está controlada por una capa intermedia de baño de agua.
Es necesario considerar muchos factores a la hora de seleccionar un método adecuado para determinar la absorción transdérmica de un fármaco. Los experimentos in vitro miden directamente la tasa de absorción de medicamentos a través de la membrana de la piel, evitando posibles errores causados por el método de cálculo de la tasa de excreción de orina; para compuestos altamente tóxicos, la prueba de permeabilidad es la única forma de obtener datos de absorción transdérmica controlando las condiciones experimentales; Puede cambiar los factores que influyen en la penetración de fármacos, simular condiciones in vivo y predecir el proceso dinámico de las moléculas de fármaco que ingresan al cuerpo a través de la piel. Por lo tanto, es muy valioso en el proceso de detección de prescripciones y determinación de los parámetros fisicoquímicos que afectan la absorción transdérmica del fármaco.
(2) Modelo de piel
La membrana de celulosa sintética tiene buena estabilidad, alta uniformidad de lotes, fácil uso y alto valor de aplicación. Se han utilizado ampliamente películas de acetato de celulosa y películas de caucho de silicona.
Materiales naturales (biológicos)
Como colágeno y membrana de cáscara de huevo. Este tipo de sustancia contiene principalmente queratina, que es similar al estrato córneo y tiene grandes perspectivas. ¿Sumergir los huevos en 0? En ácido clorhídrico 5 M, se disuelven las cáscaras de los huevos y se desecha el contenido del huevo. Por favor lávalo. Las propiedades de esta membrana eran similares a las del acetato de celulosa cuando se midió la permeabilidad del ácido salicílico a diferentes valores de pH. Aunque esta biopelícula no es adecuada para sistemas celulares de difusión in vitro, es una fuente conveniente. Considere la aplicación.
Pieles de animales
Piel de mamíferos, conejos, ratones y cobayas. Piel de roedor de laboratorio.
(3) Tecnología de separación de la piel
En teoría, el estrato córneo es una barrera para la penetración y se cree que solo se necesita un estrato córneo completo. De hecho, desde el estrato córneo exfoliado hasta las células dérmicas vivas, la piel es un todo estructural estrechamente organizado e interconectado. La descripción de las capas de la piel se prescribe artificialmente por conveniencia histológica y no es una propiedad inherente de la piel en sí. La piel contiene una gran cantidad de grasa subcutánea y tiene un gran espesor total. En los experimentos, considerando que la capa subcutánea tiene poco impacto en la penetración, las personas tienden a reducir el grosor de la piel tanto como sea posible sin dañar el desempeño de la barrera.
(4) Verificación de la integridad de la membrana de la piel
Según el método de preparación y separación de la piel, las biopelículas a menudo sufren daños físicos y químicos, están relativamente ocultas y son difíciles de detectar. Se puede realizar a través de un microscopio; el daño a la biopelícula es leve y es necesario utilizar un compuesto más sensible llamado velocidad de percolación para realizar un experimento de permeación en la biopelícula. El resultado medido es superior al "valor normal", lo que indica. que la membrana ha sido dañada.
(4) Preservación de la piel
Normalmente baja temperatura o congelación. Un gran número de resultados experimentales muestran que el proceso de congelación y descongelación tiene poco efecto sobre la cinética de penetración de la mayoría de los fármacos.
3 Procesamiento de datos
(Permeabilidad, coeficiente de permeabilidad, permeabilidad cutánea acumulada)
(3) Prueba in vivo (determinación de biodisponibilidad)
p>
1 Analizar muestras biológicas (como muestras de sangre o muestras de orina) de los sujetos.
Si el método analítico es lo suficientemente sensible, la cantidad de fármaco prototipo en plasma u orina se puede determinar directamente mediante métodos apropiados (como HPLC), se puede calcular el AUC y calcular la biodisponibilidad. Sin embargo, la concentración sanguínea de fármacos con efectos fuertes es muy baja después de la administración transdérmica, lo que plantea muchas dificultades a la determinación de prototipos de fármacos. El método del trazador es uno de los métodos para resolver las dificultades anteriores. Los átomos marcadores utilizados suelen ser C14 o tritio. Después de la administración, se mide la radiactividad total en orina y heces u orina. Medición de radiactividad La cantidad de radiactividad restante en el cuerpo y la cantidad excretada en el aliento o el sudor se pueden corregir por la cantidad total de radiactividad excretada después de la administración intravenosa, y se puede calcular la biodisponibilidad.
2. Determinar la cantidad de fármaco reducida tras la absorción percutánea en el organismo.
La forma de dosificación del dispositivo de absorción transdérmica se transfiere completamente desde la piel y se mide la cantidad de residuo del fármaco que contiene para calcular la cantidad de fármaco absorbido.
3 Determinación de la respuesta biológica o farmacológica
Calcular la tasa de absorción mediante análisis biológico. El diseño del programa de biodisponibilidad debe combinarse con el nivel de desarrollo de la economía nacional y las disciplinas relacionadas, y cumplir con las regulaciones de gestión de medicamentos de mi país.
4 Prueba de toxicidad e irritación
El experimento se realizó de acuerdo con los métodos de prueba de la "Compilación de principios rectores para la investigación preclínica de nuevos medicamentos (medicamentos occidentales) en China".