Contenido de investigación de farmacocinética
1. La importancia rectora de la farmacocinética en el proceso de investigación y desarrollo de nuevos fármacos: revisar el proceso de investigación de fármacos y analizar la relación entre la estructura química de algunos fármacos y el proceso del fármaco en el organismo. , no es difícil ver que la farmacocinética guía el diseño de fármacos de gran importancia. Al desarrollar un nuevo fármaco, a menudo se espera alcanzar los requisitos esperados mediante una modificación estructural. Sin embargo, una vez que se cambia la estructura química, el proceso interno del fármaco también cambiará. Por tanto, es necesario comprender la relación entre eficacia, la relación entre las propiedades físicas y químicas del fármaco y el proceso interno del fármaco. Los principios y métodos de la farmacocinética se utilizan ampliamente en el desarrollo de nuevos fármacos. Al diseñar nuevos compuestos, es necesario consultar los parámetros farmacocinéticos, analizar el impacto de la estructura del fármaco en los parámetros, descubrir qué genes cambiarán el proceso cinético de absorción y eliminación del fármaco y conocer las reglas que luego pueden ser Se utiliza para guiar el diseño de nuevos compuestos, ejerciendo así un papel rector de la farmacocinética en el diseño de nuevos fármacos. Los cambios en la estructura de un fármaco pueden cambiar en gran medida sus propiedades cinéticas. Los barbitúricos son un ejemplo típico. Un pequeño cambio estructural puede cambiar significativamente el proceso de eliminación del fármaco. Por tanto, sintetizando una serie de compuestos con diferentes características de acción y diferentes parámetros cinéticos, se pueden encontrar varios fármacos clínicamente necesarios.
Para el estudio cinético de fármacos, no sólo se pueden obtener los parámetros cinéticos de estos fármacos para facilitar la comparación cuantitativa, sino que también se puede analizar y discutir el impacto de los cambios en la estructura química en los procesos in vivo.
Sabemos que la estructura química de un fármaco determina sus propiedades físicas y químicas. Los fármacos con diferentes estructuras tienen diferente solubilidad en lípidos, solubilidad en agua, acidez y alcalinidad, grado de disociación y dificultad en reacciones bioquímicas catalizadas por enzimas. Por lo tanto, en el diseño de nuevos fármacos, ya sea la preparación de isoformas o profármacos, las propiedades físicas y químicas del compuesto se pueden cambiar mediante la transformación de la estructura química, y las propiedades cinéticas del fármaco se pueden cambiar: si la solubilidad en lípidos o la solubilidad en agua del fármaco cambia, la tasa de absorción y la cantidad del fármaco, el efecto de primer paso del hígado y la biodisponibilidad del fármaco cambian la selectividad del fármaco puede cambiar la distribución y la unión; , activación o inactivación del fármaco en los tejidos; cambiar el curso temporal del fármaco en el cuerpo puede alterar las tasas de eliminación y excreción de los fármacos. Desde la perspectiva de la farmacocinética, el propósito del diseño de nuevos fármacos es diseñar fármacos que hagan que el proceso in vivo satisfaga las necesidades clínicas mediante la transformación de la estructura química del fármaco, a fin de cumplir con los requisitos del tratamiento clínico.
2. La importancia de estudiar la farmacocinética de los ingredientes activos de la medicina tradicional china: el estudio de la farmacocinética de los ingredientes activos de la medicina tradicional china es un tema completamente nuevo para la exploración, organización y mejora de la medicina tradicional china. Medicina, y tiene un importante significado teórico y práctico. En los últimos años se han logrado grandes avances en la investigación de la medicina herbaria china en mi país, como la farmacocinética de la silibinina extraída de las semillas del cardo mariano. La silibina es el componente principal de la silimarina (la silimarina es un flavonoide total extraído de las semillas del cardo mariano). La silimarina se ha utilizado clínicamente y tiene un buen efecto curativo sobre la hepatitis crónica persistente o activa crónica. No se han encontrado efectos secundarios ni reacciones tóxicas. Estudios recientes han demostrado que la silimarina también reduce significativamente el colesterol sérico y la deposición de lípidos en el hígado. Para hacer que el régimen de medicación clínica sea más razonable y explorar más a fondo su mecanismo hipolipemiante y protector del hígado, es necesario realizar estudios farmacocinéticos. Los experimentos con animales en los que se inyectaron por vía intravenosa a conejos machos 100 mg/kg de Celibine demostraron que era consistente con las características del modelo abierto de dos compartimentos.
3. La importante posición de la farmacocinética en la investigación farmacológica: Sabemos que la farmacología es la ciencia que estudia la interacción entre fármacos y organismos biológicos. Por un lado, estudiamos los efectos de las drogas en el cuerpo; por otro lado, estudiamos los efectos del cuerpo sobre las drogas. Por tanto, la farmacología suele dividirse en dos partes: farmacodinámica y farmacocinética. Ya a finales de los años 40, Brid descubrió que los efectos farmacológicos de las drogas podían explicarse por su concentración en la sangre. La intensidad de la acción farmacológica de un fármaco está relacionada principalmente con la concentración del fármaco en el lugar de acción. La concentración de un fármaco en la sangre suele reflejar la concentración en el lugar de acción. La clave del tratamiento farmacológico es mantener la concentración del fármaco en el lugar de uso por encima de la concentración mínima efectiva y por debajo de la concentración tóxica mínima.
Sin embargo, la concentración de fármacos eliminados del organismo a través de diversas vías no permanece constante, sino que cambia con el tiempo y finalmente se elimina del organismo. Para reflejar este cambio, los cambios en la concentración de fármaco en sangre se representan como una curva de "concentración de fármaco en sangre-tiempo". Con esta curva se pueden obtener diversos parámetros dinámicos mediante el procesamiento de modelos matemáticos.
A partir de la curva, se puede determinar la concentración máxima del fármaco, el tiempo necesario para alcanzar el valor máximo, el tiempo para que aparezca y se mantenga la concentración efectiva y se puede calcular la vida media biológica del fármaco, que refleja las características de absorción, distribución, excreción y excreción del fármaco en el organismo.
Sobre la base de una gran cantidad de estudios experimentales, se han extraído los siguientes tres puntos de vista: ① Los efectos de los medicamentos están más estrechamente relacionados con la concentración del medicamento en sangre que con la dosis ② Diferentes individuos requieren diferentes dosis para lograr el mismo medicamento en sangre; concentración. ③Las diferencias individuales entre un fármaco y su sitio receptor son muy pequeñas en animales normales. La concentración sanguínea del fármaco en diferentes animales es la misma y el efecto es similar. Por ejemplo, la intensidad diurética de la furosemida está estrechamente relacionada con su concentración en sangre. Después de la inyección intravenosa de furosemida, el logaritmo del flujo de orina y la excreción de Na+ tiene una buena relación lineal con el logaritmo de la concentración plasmática. Por lo tanto, estudiar los cambios en la concentración sanguínea de fármacos en diferentes momentos es de gran importancia para evaluar la eficacia y los efectos tóxicos y secundarios de los fármacos. 4. La importancia rectora de la farmacocinética para la medicación clínica: la combinación de farmacocinética y farmacia clínica produce una farmacocinética clínica, que se utiliza principalmente para estudiar y realizar la individualización de los regímenes de dosificación clínica, incluida la dosis, el intervalo y la elección de la vía y la administración del fármaco. forma de dosificación. Es uno de los cursos esenciales en los programas de formación de médicos y graduados de farmacia clínica extranjeros.
En el diseño del régimen de dosificación clínica, si la dosis es demasiado pequeña, la determinación de la dosis del fármaco será ineficaz; si la dosis es demasiado grande, puede ocurrir fácilmente una intoxicación. La respuesta correcta sobre qué dosis es la adecuada requiere estudios farmacocinéticos. Por otro ejemplo, cuando se administran dosis múltiples, la concentración sanguínea eficaz no se puede mantener si el intervalo de dosificación es largo y determinado, si el tiempo de dosificación es demasiado corto, no sólo es inconveniente administrar el fármaco con demasiada frecuencia (especialmente inyecciones); , también es fácil provocar acumulación de drogas e intoxicación en el cuerpo. Si se conocen parámetros como la vida media biológica o la concentración sanguínea promedio en estado estacionario o la concentración sanguínea mínima en estado estacionario sobre la base de estudios farmacocinéticos, ayudará a los médicos y farmacéuticos a diseñar intervalos de dosificación científicos, dosis de carga y mantenimiento mediante métodos cinéticos. Las dosis y otros regímenes de dosificación, especialmente para pacientes con enfermedades orgánicas, se pueden personalizar mediante el control de la concentración del fármaco en sangre, lo cual es como una "confección a medida" y es de gran importancia.
La teoría y los parámetros de la farmacocinética tienen muchos efectos rectores sobre el uso clínico racional de los fármacos. Por ejemplo, las tabletas de trisulfuro (ST, SD, SM2 pesan 0,167 g respectivamente, las tabletas pesan 0,5 g, la mezcla de trisulfuro ST, SD, SM2 pesa 3,3 % respectivamente y la suspensión pesa 10 %) se han utilizado ampliamente en la práctica clínica. En los últimos años, los estudios farmacocinéticos han encontrado que debido a que las vidas medias biológicas y las tasas de unión a proteínas plasmáticas de estos tres fármacos son muy diferentes, es difícil mantener concentraciones sanguíneas eficaces del fármaco en el cuerpo. El fármaco tiene una t1/2 corta y se elimina rápidamente en el cuerpo. Una t1/2 larga dificulta el mantenimiento de una concentración sanguínea eficaz del fármaco en el cuerpo. Además, las tasas de unión a proteínas plasmáticas de las tres sulfonamidas varían ampliamente. Cuando se aplican conjuntamente, se produce una vinculación competitiva. SM2 con una alta tasa de unión elimina las proteínas plasmáticas, mientras que SD con una baja tasa de unión se encuentra en estado libre en la sangre, y su intensidad de acción y efectos secundarios aumentan considerablemente después de llegar al sitio de acción. Del análisis anterior, se puede ver que las concentraciones plasmáticas efectivas de las tres sulfonamidas son difíciles de mantener. Por lo tanto, fue reevaluado en función de su valor de producción y aplicación y ahora se ha descontinuado.
5. La importante posición de la farmacocinética en farmacia, biofarmacia y otras disciplinas: La biofarmacia es el estudio de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos y sus formas farmacéuticas en el organismo, y dilucida los factores de formas de dosificación de medicamentos y la ciencia de la relación entre los factores biológicos y sus efectos terapéuticos. El propósito de este estudio es utilizar la información proporcionada por el Instituto de Preparación e Investigación Biofarmacéutica para evaluar correctamente la calidad de los preparados farmacéuticos, diseñar formas farmacéuticas razonables y proporcionar una base científica para el uso clínico racional de los medicamentos, garantizando así la seguridad y eficacia de medicamentos clínicos. En el trabajo de medicación clínica a largo plazo, las personas a menudo descubren que la eficacia de la misma preparación farmacéutica varía mucho entre diferentes compañías farmacéuticas o entre diferentes números de lote de la misma preparación de la misma fábrica farmacéutica. Hay informes similares en el extranjero. En 1968, las tabletas de fenitoína producidas en Australia tuvieron buenos efectos en los pacientes. Más tarde, alguien cambió el material auxiliar CaSO4 en la receta por lactosa, dejando todo lo demás sin cambios. Por lo tanto, siguen produciéndose incidentes de intoxicación en aplicaciones clínicas. ¿Cuál es la razón? Presta especial atención. Los estudios farmacocinéticos muestran que después de cambiar el CaSO4_4 en la prescripción a lactosa, la liberación in vitro y la absorción in vivo de las tabletas mejoran enormemente, lo que hace que la concentración del fármaco en sangre supere la concentración mínima de intoxicación, lo que provoca incidentes de intoxicación. En 1964, se informó que la dosis de tabletas de prednisona utilizadas para tratar la artritis reumatoide era cuatro veces mayor, pero era ineficaz. Se encontró que el tiempo necesario para liberar la mitad de los comprimidos ineficaces, o T50, fue de 173 minutos y el tiempo necesario para liberar la mitad de los comprimidos eficaces, o T50, fue de 4,3 minutos.
Sin embargo, el tiempo de desintegración de ambas tabletas es de 2,5 minutos. Está bien documentado que las tabletas se desintegran pero el fármaco no necesariamente se libera por completo. La liberación de comprimidos afectará inevitablemente la absorción y la eficacia clínica del fármaco. En el pasado, la farmacopea estipulaba que el tiempo de desintegración de una tableta se califica siempre que pueda pasar un tamiz de malla 10 dentro del tiempo especificado, es decir, las partículas se desintegran a menos de 1,6 mm. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos sólo pueden desintegrarse. ser absorbidos en un estado molecular, por lo que se dispersan desde 1,6 mm. Se necesita un proceso largo para alcanzar un estado molecular absorbible y la prueba de desintegración especificada en la farmacopea es impotente. Por lo tanto, en los últimos años, algunos países del mundo y la Nueva Farmacopea de mi país han presentado requisitos de liberación para algunos productos, como tabletas y cápsulas, y algunas tabletas extranjeras también han presentado requisitos de biodisponibilidad. La práctica ha demostrado que el concepto actual de que "sólo la estructura determina la eficacia" no es del todo correcto. Por lo tanto, obviamente no basta con basarse en la experiencia original para evaluar la eficacia de los fármacos y la calidad de los preparados, es necesario realizar más investigaciones junto con los principios y métodos de la farmacocinética.
Desde la aplicación de la farmacocinética en farmacia a mediados de los años 70, lo primero fue el diseño de formulaciones de biodisponibilidad y acción prolongada. Ha habido muchas monografías y revisiones sobre biodisponibilidad. Durante 1975-1976, la Asociación JAM Pharm publicó por entregas más de 10 monografías sobre la biodisponibilidad de fármacos, incluidas digoxina, furosemida, oxitetraciclina, tetraciclina, fenitoína y anfenicol. En los últimos años, se ha trabajado mucho en China, como tabletas y pastillas de prednisolona, tabletas de paracetamol y tipo IV, tabletas y supositorios de aspirina, tabletas y supositorios de aminofilina, tabletas de fenitoína, tabletas de riboflavina, tabletas de hidroclorotiazida, Comparación de SMZ películas, etc. En el estudio de la biodisponibilidad, dependiendo del número de administraciones, existen administraciones únicas y administraciones múltiples según los fluidos corporales medidos, dos métodos comúnmente utilizados son el método de concentración del fármaco en sangre y el método de concentración del fármaco en orina; Los investigadores deben diseñar experimentos de forma racional basados en principios farmacocinéticos y realizar un procesamiento estadístico de los resultados.
También existen numerosas revisiones sobre el diseño de preparados de acción prolongada basados en principios farmacocinéticos. También está registrado en medicina. Las preparaciones de acción prolongada se dividen en cuatro categorías según las diferentes tasas de liberación y Weuing et al.: Tipo 1: preparaciones con solo una parte de liberación sostenida de primer nivel y sin ingredientes de liberación inmediata. Tipo 2: preparaciones con un nivel cero; parte de liberación sostenida y sin ingredientes de liberación inmediata; Tipo 3: Preparaciones que contienen una parte de liberación sostenida de nivel cero y una parte de liberación inmediata; 4: Preparaciones que contienen una parte de liberación sostenida de primer nivel y una parte de liberación inmediata; . Las preparaciones de acción prolongada anteriores tienen su propia relación entre la concentración en sangre y el tiempo, y son ejemplos típicos de diseño que utilizan métodos farmacocinéticos.
Chandrasekaran et al. revisaron recientemente los principios básicos y ejemplos típicos de la aplicación de principios farmacocinéticos para diseñar sistemas de control, introdujeron en detalle el sistema de administración oral controlada de fármacos, el sistema de tratamiento transdérmico de escopolamina e introdujeron la bomba microosmótica. Parámetros y técnicas básicas de diseño. A veces, los profármacos pueden hacer que un fármaco tenga una acción más prolongada, y también se han informado ejemplos de cómo esto se analiza utilizando principios farmacocinéticos.
En resumen, la farmacocinética se ha convertido en una nueva y útil herramienta con amplias aplicaciones en el campo de la farmacia. Aún no se han descubierto nuevos fármacos con efectos destacados sobre algunos problemas médicos importantes, como el cáncer, las enfermedades coronarias y la hipertensión. Por tanto, la búsqueda de nuevos fármacos está pasando gradualmente de la experiencia a formas más racionales. Por ejemplo, se desarrollan o diseñan nuevos medicamentos, nuevas preparaciones y nuevas formas de dosificación mediante la bioquímica, la biofísica, la enzimología, la farmacocinética, la estadística y diversas técnicas espectroscópicas. En los últimos años, la gente ha concedido gran importancia a la derivación de relaciones cuantitativas entre estructuras químicas y actividades biológicas para diseñar fármacos más superiores. En este método, la ecuación de Hansch se utiliza cada vez más, pero aún quedan muchos problemas sin resolver, como la toxicidad de los metabolitos, la ineficacia de la unión del fármaco a las proteínas en plasma o tejido y los factores tridimensionales de los fármacos. La aplicación de la química cuántica está todavía en sus inicios y la relación entre estructura y actividad aún no se ha resuelto satisfactoriamente. La aplicación de las últimas matemáticas, física, técnicas químicas y métodos farmacocinéticos abrirá un nuevo camino para la investigación de nuevos fármacos. De esta manera, podremos crear medicamentos nuevos y buenos, superar diversas enfermedades persistentes y difíciles y crear una nueva situación en la industria médica y de atención de la salud de mi país.