¿Cuáles son los principios y mecanismos esenciales de la carcinogénesis?
1. Bases biológicas moleculares de la tumorigénesis
Oncogenes
Los oncogenes son genes con potencial para transformar células. Debido a que los oncogenes celulares existen en forma inactiva en las células normales, se denominan protooncogenes. Los protooncogenes pueden activarse por muchos factores. La mayoría de las proteínas codificadas por protooncogenes son factores de crecimiento celular y receptores de factores de crecimiento que son muy importantes para el crecimiento celular normal, como el factor de crecimiento plaquetario (PGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), importante señales Proteínas de transducción (como tirosina quinasas), proteínas reguladoras nucleares (como activadores transcripcionales) y proteínas reguladoras del ciclo celular (como ciclinas y quinasas dependientes de ciclina). Los cambios a nivel genético, a su vez, conducen a una aparición excesiva o continua de señales que estimulan el crecimiento celular, lo que hace que las células experimenten una transformación. Los cambios estructurales del ADN que causan mutaciones de protooncogenes incluyen mutaciones puntuales, translocaciones cromosómicas y amplificaciones genéticas. La proteína codificada por el protooncogén mutado es estructuralmente diferente del producto normal del protooncogén y pierde la función reguladora del producto normal. Sus células diana se ven afectadas a través de las siguientes vías: ① aumento de los factores de crecimiento; ② aumento de los receptores de factores de crecimiento; ③ producción de proteínas de transducción de señales mutadas; ④ producción de factores de transcripción que se unen al ADN. Los protooncogenes se pueden activar de dos maneras: ① Se producen cambios estructurales (mutación) que producen oncoproteínas que funcionan anormalmente. ② B. Cambios en la regulación de la expresión genética (sobreexpresión), que conducen a un exceso de proteínas promotoras del crecimiento estructuralmente normales.
(2) Genes supresores de tumores
Los productos de los genes supresores de tumores pueden inhibir el crecimiento de las células y la pérdida de sus funciones puede promover la transformación tumoral de las células. La inactivación de genes supresores de tumores se logra principalmente mediante mutación o eliminación de ambos alelos. Los genes supresores de tumores comunes incluyen el gen Rb, el gen P53, el gen de la neurofibromatosis-1 (NF-L), el gen del pólipo adenomatoso del colon (DCC) y el gen del tumor de Wilms (WT-1). La deleción homocigótica del gen Rb se encuentra en todos los retinoblastomas y en algunos tumores, como el osteosarcoma, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células pequeñas. El gen Rb está ubicado en el cromosoma 13ql4. Ambos alelos del gen Rb deben mutarse o eliminarse para producir tumores, por lo que el gen Rb es un oncogén recesivo. Las deleciones anormales del gen P53 incluyen deleciones homocigotas y mutaciones puntuales. Más del 50% de los tumores tienen mutaciones en el gen P53. En particular, las mutaciones son más comunes en los cánceres de colon, pulmón, mama y páncreas.
(3) Telómeros y tumores
Los telómeros se acortan a medida que las células se replican. Sin la reparación de la telomerasa, las células del cuerpo sólo pueden replicarse 50 veces. Las células tumorales tienen un mecanismo que evita que se acorten y pueden replicarse casi indefinidamente. Los experimentos han demostrado que la mayoría de las células tumorales malignas contienen un cierto grado de actividad telomerasa.
(4) Genes reguladores de la apoptosis y genes reguladores de la reparación del ADN
Los genes y sus productos que regulan la entrada de células en la muerte celular programada desempeñan un papel importante en la aparición de tumores. Por ejemplo, bcl-2 puede inhibir la apoptosis celular y la proteína bax puede promover la apoptosis celular. La pérdida de genes reparadores de errores de coincidencia del ADN impide que el daño del ADN se repare a tiempo, lo que provoca mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores, y la formación. de tumores, como el síndrome de cáncer de colon no polipoideo hereditario.
(5) Bases moleculares de la carcinogénesis en múltiples pasos
La formación de tumores malignos es un proceso a largo plazo y en múltiples etapas. Para que las células se vuelvan completamente malignas, se requieren múltiples cambios genéticos, incluidas mutaciones en varios oncogenes y la inactivación de más de dos genes supresores de tumores, así como cambios en la regulación de la apoptosis y los genes de reparación del ADN.
2. Carcinógenos ambientales y mecanismos cancerígenos
(1) Carcinógenos químicos
Carcinógenos químicos de acción directa: Estos carcinógenos no requieren activación en el cuerpo Carcinógenos, tales como agentes alquilantes, agentes acilantes, etc.
Carcinógenos químicos indirectos: hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas aromáticas y colorantes aminoazoicos, nitrosaminas, micotoxinas. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos, representados por el benzopireno, pueden causar cáncer de piel cuando se aplican a la piel de animales y la inyección subcutánea puede causar sarcoma. Los gases de escape de los automóviles, el hollín, los cigarrillos y los alimentos fumados; los agentes alquilantes, como el gas mostaza y la ciclofosfamida, pueden provocar leucemia, cáncer de pulmón y cáncer de mama. El cloruro de vinilo es actualmente el plástico más utilizado, el PVC, que se polimeriza a partir del monómero de cloruro de vinilo. Puede inducir tumores en los pulmones, la piel y los huesos. Los estudios epidemiológicos de los trabajadores de las fábricas de plástico han demostrado que el cloruro de vinilo puede causar angiosarcoma hepático, siendo el período de incubación generalmente de más de 15 años. Las nitrosaminas son carcinógenos químicos altamente cancerígenos que pueden causar una variedad de cánceres en animales. El contenido en verduras y alimentos en mal estado es elevado, lo que puede provocar tumores en el sistema digestivo, riñones y otros órganos.
(2) Carcinógenos físicos
La radiación iónica causa varios tipos de cáncer. La radiación térmica prolongada también tiene cierto efecto cancerígeno, y los elementos metálicos como el níquel, el cromo, el cadmio y el berilio también tienen efectos cancerígenos en el cuerpo humano. Clínicamente, algunos tumores están relacionados con traumatismos. Los pacientes con osteosarcoma, sarcoma testicular y tumores cerebrales suelen tener antecedentes de traumatismo. Otro cuerpo extraño asociado a los tumores son los parásitos.
(3) Carcinogénesis bacteriana
Tumorigénesis del ADN: el papiloma humano común (virus del papiloma humano) está estrechamente relacionado con la aparición de tumores epiteliales humanos, especialmente el carcinoma cervical y de células escamosas del anorrectal. región. ¿Epstein? Barr (EBV) está estrechamente relacionado con el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo. Los estudios epidemiológicos muestran que la hepatitis B está estrechamente relacionada con el carcinoma hepatocelular. La gastritis crónica causada por Helicobacter pylori se asocia con la aparición de linfoma gástrico de células B maligno de bajo grado. Tumoregénesis por ARN: el material genético se integra en el ADN de la célula huésped mediante transducción y mutagénesis de inserción, y la célula huésped se transforma. Hay dos mecanismos de carcinogénesis: ① transformación aguda y ② transformación crónica.
(4) Ciertos metales, como el cromo, el níquel y el arsénico, también pueden provocar cáncer.
El mecanismo por el cual los carcinógenos químicos provocan tumores humanos es muy complejo. Una pequeña cantidad de carcinógenos puede inducir directamente tumores después de ingresar al cuerpo humano y se denomina carcinógeno directo. Después de que la mayoría de los carcinógenos químicos ingresan al cuerpo humano, deben sufrir una activación metabólica o una transformación biológica en el cuerpo para convertirse en carcinógenos con actividad cancerígena final antes. pueden causar tumores. Esta sustancia se llama carcinógeno indirecto. Los tumores causados por la radiación incluyen: tumores de tiroides, cáncer de pulmón, tumores óseos, cáncer de piel, mieloma múltiple, linfoma, etc.
3. Factores y mecanismos intrínsecos que afectan la aparición y desarrollo de los tumores.
(1) Factores genéticos
Los síndromes hereditarios con herencia autosómica recesiva, como el síndrome de Bloom, son propensos a tumores malignos como la leucemia, los pacientes con ataxia telangiectásica son susceptibles a leucemia aguda y linfoma; Los pacientes con xeroderma pigmentoso son propensos a sufrir carcinoma de células basales y carcinoma fosfoblastoide o melanoma después de la exposición a los rayos ultravioleta. Las personas con una alta susceptibilidad a estos tumores suelen estar acompañadas de algunos defectos genéticos. Los tres síndromes genéticos mencionados anteriormente involucran genes de reparación del ADN. Los factores genéticos y los factores ambientales juegan un papel sinérgico en la tumorigénesis, y los factores ambientales son más importantes. Los factores genéticos que determinan este tumor son poligénicos. Muchos tumores actualmente tienen antecedentes familiares, como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer de nasofaringe, etc. Tumores autosómicos dominantes como retinoblastoma, nefroblastoma y neuroblastoma de la glándula o ganglios suprarrenales. Algunas enfermedades precancerosas, como la poliposis adenomatosa del colon y la neurofibromatosis, no son enfermedades malignas en sí mismas, pero tienen una alta tasa de malignidad. Estos tumores y lesiones precancerosas se heredan de un solo gen y aparecen con un patrón de herencia autosómico dominante. Su aparición se caracteriza por aparición temprana (en la infancia), tumores múltiples y, a menudo, afecta a órganos bilaterales.
(2) Respuesta del huésped a los tumores: inmunidad tumoral
(Las células T citotóxicas CD8+ desempeñan un papel importante en la inmunidad celular) mecanismo efector inmunológico antitumoral. La inmunidad tumoral se basa principalmente en la inmunidad celular, complementada con la inmunidad humoral. Las células efectoras implicadas en la inmunidad celular son principalmente (CTL), células asesinas naturales (NK) y macrófagos. Inmunovigilancia. La evidencia más sólida a favor de la vigilancia inmune en los mecanismos antitumorales es la incidencia significativamente mayor de malignidad en pacientes con enfermedades de inmunodeficiencia y aquellos que reciben terapia inmunosupresora. Los antígenos tumorales se pueden dividir en dos categorías: ① Antígenos específicos de tumores que solo existen en las células tumorales y no existen en las células normales. ② Existen antígenos relacionados con tumores relacionados con células tumorales y algunas células normales.
(3) Otros factores relacionados con la incidencia tumoral.
Los tumores malignos son inmaduros en su diferenciación, crecen rápidamente, se infiltran y destruyen la estructura y función de los órganos, y metastatizan, causando graves impactos en el organismo. Los tumores malignos no solo pueden causar síntomas de compresión y obstrucción local similares a los tumores benignos mencionados anteriormente, sino que también pueden causar fiebre y dolor intratable. En la etapa tardía, puede ocurrir pérdida de peso severa, fatiga, anemia e insuficiencia sistémica. Síndrome endocrino ectópico: ciertos tumores de glándulas no endocrinas pueden producir y secretar hormonas o sustancias similares a las hormonas, provocando síntomas clínicos de trastornos endocrinos. Este tipo de tumor se denomina tumor endocrino ectópico y sus síntomas clínicos se denominan síndrome endocrino ectópico. La mayoría de estos tumores son malignos y la mayoría de ellos son cánceres, como el cáncer gástrico, el cáncer de hígado, el cáncer de colon y sarcomas como el fibrosarcoma y el leiomiosarcoma. Además, los tumores del sistema APUD (sistema neuroendocrino difuso) también pueden producir aminas biogénicas u hormonas peptídicas, como los tumores carcinoides y el feocromocitoma.
Los tumores benignos tienen poco impacto en el organismo y manifiestan principalmente síntomas de compresión y obstrucción local. Su impacto está relacionado principalmente con la localización y los cambios secundarios. Si ocurre en órganos vitales, también puede provocar graves consecuencias. Por ejemplo, los tumores benignos del tracto digestivo pueden provocar intususcepción y obstrucción intestinal. Los tumores intracraneales benignos, como los meningiomas y los astrocitomas, pueden comprimir el tejido cerebral, bloquear el sistema ventricular y provocar un aumento de la presión intracraneal y los síntomas neurológicos correspondientes. Los cambios secundarios en los tumores benignos también pueden tener diversos grados de impacto en el cuerpo. Los pólipos de adenocarcinoma intestinal, los papilomas de vejiga y otras superficies pueden ulcerarse y causar sangrado e infección.
Productos tumorales (incluida la producción de hormonas ectópicas) o respuestas inmunes anormales (incluida la inmunidad cruzada, la autoinmunidad y el depósito de complejos inmunes), etc. ) provoca lesiones en los sistemas endocrino, nervioso, hematopoyético, digestivo, óseo y articular, renal, cutáneo y otros, provocando los síntomas clínicos correspondientes, lo que se denomina síndrome paraneoplásico.
7 millones de personas en todo el mundo mueren de cáncer cada año, y 6.543.800 personas en China también mueren a causa de él. Los científicos han hecho grandes esfuerzos para superar esta enfermedad incurable. Pero hasta ahora todavía no hemos encontrado una manera de vencer el cáncer. ¿Qué es el cáncer? ¿De dónde viene y cómo daña a las personas? Sun Yan, académico de la Academia China de Ingeniería y consultor del Departamento de Cáncer de la Organización Mundial de la Salud, respondió a las preguntas de los periodistas.
Pregunta 1: ¿Cómo derriba el cáncer el cuerpo humano?
En primer lugar, el académico Sun Yan señaló que el cáncer también se llama tumor maligno y que existen tumores relativamente benignos. Tumor se refiere a una masa local formada por una proliferación anormal de células en tejidos locales bajo la acción de diversos factores tumorigénicos. Los tumores benignos son fáciles de limpiar, generalmente no metastatizan ni recurren y solo tienen un efecto de compresión y bloqueo sobre órganos y tejidos. Pero los tumores malignos también pueden destruir la estructura y función de los tejidos y órganos, provocando necrosis, hemorragias e infecciones. ¿El paciente puede eventualmente morir por insuficiencia orgánica?
El académico Sun dijo a los periodistas que la unidad básica de las lesiones cancerosas son las células cancerosas. Después de que las células humanas envejecen y mueren, son reemplazadas por células nuevas para mantener sus funciones. Se puede observar que la mayoría de las células del cuerpo humano pueden proliferar, pero esta proliferación es limitada, mientras que la proliferación de células cancerosas es infinita, lo que provoca que se consuma una gran cantidad de nutrientes en el cuerpo del paciente. Al mismo tiempo, las células cancerosas también pueden liberar una variedad de toxinas, provocando una serie de síntomas en el cuerpo humano. Si no se detecta y trata a tiempo, también puede transferirse a varias partes del cuerpo para crecer y reproducirse, lo que eventualmente provoca pérdida de peso, debilidad, anemia, pérdida de apetito, fiebre y disfunción orgánica.
El cáncer puede ocurrir en casi todas las partes del cuerpo humano. La maquinaria biológica del cuerpo humano originalmente funciona sin problemas, pero el cáncer cambia esta situación y su trabajo es destruirla. Si continúa, arrastrará hacia abajo el cuerpo humano. Pero los tumores, a diferencia de los virus, no son invasores externos al cuerpo. Sus componentes son los mismos que los del tejido normal y el cuerpo no los puede reconocer.
Pregunta 2: ¿De dónde proceden las células cancerosas?
El académico Sun dio una analogía a los periodistas: el cuerpo humano es en realidad una comunidad compuesta de células. Cada célula sigue reglas, sabe cuándo crecer y dividirse, y cómo combinarse con otras células para formar tejidos y órganos. Los "modelos" de diferentes tejidos son los genes.
Mucha gente dice que hay células cancerosas en el cuerpo humano, pero no se han desarrollado. Desde el punto de vista médico, si se pueden detectar células cancerosas, se puede diagnosticar cáncer a la persona. Por tanto, esta afirmación es incorrecta. Los científicos médicos ahora creen que todo el mundo tiene protooncogenes en el cuerpo y, definitivamente, no todo el mundo tiene células cancerosas en el cuerpo.
Los protooncogenes son responsables de la división y proliferación celular necesaria para el crecimiento humano. Para "controlarlo", el cuerpo humano dispone de genes supresores de tumores.
Normalmente, los protooncogenes y los genes supresores de tumores mantienen un equilibrio, pero bajo la acción de los carcinógenos, el poder de los protooncogenes se volverá más fuerte, mientras que los genes supresores de tumores se debilitarán. Por lo tanto, los factores cancerígenos son la "clave" para iniciar el crecimiento de las células cancerosas, incluyendo principalmente factores mentales, factores genéticos, estilo de vida, ciertas sustancias químicas, etc. Utilice "llaves" juntas para iniciar el "Plan Cáncer"; cuantas más "llaves" haya, mayores serán las posibilidades de comenzar.
Aún no hemos descifrado todas las claves, por lo que aún no hemos conquistado el cáncer.
El académico Sun señaló que las células tumorales se diferencian de las células normales "defectuosas" y que se necesitan muchos años para convertirse en tumores. Las células "renegadas" se desviaron de su rumbo y proliferaron al ritmo que ellas mismas fijaron. Sólo los notaremos si se acumulan por encima de los 654,38 mil millones. La tasa de proliferación de las células cancerosas se calcula como el tiempo de duplicación, 1 se convierte en 2, 2 se convierte en 4, y así sucesivamente. Por ejemplo, el tiempo medio de duplicación del cáncer gástrico, el cáncer intestinal, el cáncer de hígado, el cáncer de páncreas y el cáncer de esófago es de 33 días; el tiempo de duplicación del cáncer de mama supera los 40 días. Debido a que las células cancerosas se multiplican, cuanto más avanzado está el cáncer, más rápido se desarrolla.
Pregunta 3: ¿Cómo metastatiza el cáncer?
“Las células cancerosas son muy codiciosas”. El académico Sun dijo que correrán donde quiera que vayan. Hay tres caminos principales: la metástasis linfática es generalmente la más temprana, por lo que la metástasis en los ganglios linfáticos debe realizarse durante el tumor. resección. La disección; la radioterapia no solo irradia la lesión del tumor primario, sino que también irradia los ganglios linfáticos circundantes. El sistema linfático se distribuye por todo el cuerpo y es el canal ideal de primera elección para que las células cancerosas hagan metástasis. Las metástasis linfáticas a menudo proceden de cerca a lejos. Por ejemplo, el cáncer de mama primero metastatiza a los ganglios linfáticos axilares ipsilaterales, luego a los ganglios linfáticos axilares supraclaviculares e incluso a los ganglios linfáticos axilares contralaterales. Las células cancerosas invaden los vasos sanguíneos directamente o ingresan a los vasos sanguíneos a través de los vasos linfáticos y luego llegan a los pulmones, el cerebro, el hígado, los huesos y otras partes del cuerpo junto con el flujo sanguíneo. Esto es metástasis hematógena. El cáncer gastrointestinal a menudo hace metástasis en el hígado y los pulmones, el cáncer de mama, el cáncer de riñón y el osteosarcoma a menudo hacen metástasis en los pulmones, el cáncer de pulmón hace metástasis fácilmente en el cerebro y el cáncer de próstata hace metástasis fácilmente en los huesos. La quimioterapia evita que las células cancerosas migren a través de la sangre y utiliza medicamentos para destruir las células cancerosas "a lo largo del camino".
También existe una transferencia relativamente pequeña, que es la transferencia de plantación. Las células cancerosas se desprenden de la superficie del tumor y caen en el pecho, la cavidad abdominal y el líquido cefalorraquídeo, donde "echarán raíces y brotarán". Suele presentarse en las partes inferiores de estas cavidades, como el ángulo costofrénico, fosa rectovesical, base del cráneo, etc.
Finalmente, el académico Sun dijo a los periodistas que a la gente siempre le gusta decir que hay cosas que causan cáncer. De hecho, no podemos decir que mientras no comas nada, no contraerás cáncer, o que si tocas algo, contraerás cáncer. No se ha encontrado que ningún factor sea inevitable en la inducción del cáncer. Lo más importante para vencer el cáncer es la detección temprana. La mayoría de los cánceres en etapa inicial se pueden curar. Por esta razón, una es hacerse exámenes físicos periódicos y la otra es acudir al médico si se siente incómodo. Algunos síntomas pueden estar relacionados con el cáncer, así que no sienta ningún dolor antes de consultar a su médico.