De la mutación del gen BRCA a la HRD
? Resulta que en las células con función BRCA normal, cuando se inhibe la PARP, las roturas intracelulares de una sola hebra continúan aumentando. Una vez que una rotura de una sola hebra encuentra una bifurcación de replicación, el daño del ADN se convertirá en una rotura de doble hebra. En este momento, la recombinación homóloga que involucra a BRCA asumirá la importante tarea de reparar las roturas de la doble cadena y garantizar la integridad del ADN.
? Sin embargo, en las células cancerosas con mutación BRCA, la recombinación homóloga no es posible y la función PARP está inhibida. Ante una gran cantidad de roturas de doble cadena, las células cancerosas solo pueden elegir un método de reparación de doble cadena de ADN rápido pero muy propenso a errores. Una vez que ocurre un error, las células cancerosas morirán.
? El gen BRCA1/2 es un biomarcador importante para evaluar el riesgo de cáncer de ovario, cáncer de mama y otros tumores relacionados e influir en la selección de opciones de tratamiento individualizadas para los pacientes. Hablando de BRCA, hay que mencionar a la actriz Angelina Jolie porque detectó la mutación del gen BRCA1 y se hizo extirpar los senos y los ovarios de forma preventiva, lo que impulsó el desarrollo generalizado de las pruebas genéticas (BRCA) y popularizó el método de evaluación del riesgo de cáncer.
? Las mutaciones del gen BRCA1/2 representan aproximadamente el 25% del cáncer de ovario seroso de alto grado [3] y se pueden dividir en dos tipos: mutaciones de la línea germinal (gBRCAm) y mutaciones sistémicas (sBRCAm). Las mutaciones en gBRCA1/2 se originan en células germinales y están relacionadas con la susceptibilidad genética a los tumores. Las mujeres con gBRCAm tienen un riesgo entre 10 y 30 veces mayor de sufrir cáncer de ovario. Las mutaciones de sBRCA1/2 sólo se encuentran en células tumorales. Los estudios clínicos de NOVA, Study19 y ARIEL3 muestran que las pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino que portan gBRCAm y sBRCAm definitivamente pueden beneficiarse de los inhibidores de PARP. Las pruebas del gen BRCA pueden ayudar a brindar asesoramiento genético, predecir el valor del tratamiento y determinar el pronóstico para los pacientes y sus familias.
? El último artículo de "Human Mutation" resume y analiza los estudios que han contabilizado la frecuencia de las mutaciones del gen BRCA. Los datos resumidos muestran que entre toda la población mamaria en China, la tasa de mutación del gen BRCA es del 5,74% [4]. La tasa positiva de mutaciones del gen BRCA en el cáncer de mama es mayor en los grupos de alto riesgo (inicio temprano, antecedentes familiares de cáncer de mama y de ovario, cáncer de mama masculino y cáncer de mama bilateral), pero la tasa de mutación es mayor en los grupos de cáncer de mama esporádicos. y grupos sanos.
? Sin embargo, las mutaciones BRCA1/2 no cubren a todas las personas que pueden beneficiarse de los inhibidores de PARP. Según el principio de "letalidad sintética", los inhibidores de PARP pueden desempeñar un papel en todas las células tumorales con deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRD). La vía de reparación por recombinación homóloga es un proceso complejo que involucra muchos productos genéticos, y el gen BRCA1/2 es sólo uno de los genes clave. Además, están implicados muchos otros genes, incluidos RAD51, ATM, MRE11, RPA y NBS1. Causas desconocidas, como la inactivación mutacional, la metilación del promotor, la hipoxia o factores metabólicos, también pueden provocar una deficiencia de reparación por recombinación homóloga (HRD).
? La HRD es prevalente en diferentes tumores. Según el estudio, la HRD está presente en el 13% de los tumores, y los linajes de mutación más comunes incluyen ovario (14,1%), vejiga (9,7%), mama (8,0%), endometrio (7,4%) y próstata (7,1%). ). En ensayos clínicos, se observó que los tumores con HRD respondían mejor al platino y a los inhibidores de PARP que los tumores sin HRD. Entre ellas, las mutaciones somáticas de BRCA2 y BRCA1, que codifican proteínas de recombinación homóloga, se han convertido en un foco de investigación en HRD porque están implicadas en el cáncer de mama y de ovario hereditario.
? En comparación con las pruebas del gen BRCA1/2, las pruebas HRD pueden detectar una mayor proporción de personas que se beneficiarán de los inhibidores de PARP. La positividad de la deficiencia de reparación por recombinación homóloga (HRD) representa aproximadamente el 50% de los cánceres de ovario serosos de alto grado.
? En un ensayo clínico abierto de fase II de un solo grupo llamado QUADRA [6], los investigadores encontraron que niraparib no solo era eficaz en pacientes con mutaciones del gen BRCA (tasa de respuesta general del 29%, sino que también era eficaz en pacientes con pacientes con mutaciones homólogas); las deficiencias de recombinación (incluidas aquellas con y sin mutaciones del gen BRCA) también experimentaron eficacia (tasa de respuesta general del 15 %, número total de pacientes que se beneficiaron aumentó).
? NOVA es un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo [6] que incluyó pacientes con cáncer epitelial recurrente de ovario, trompas de Falopio o peritoneal primario que se habían sometido a un tratamiento completo o parcial con quimioterapia que contenía platino. Según el estado de mutación de BRCA, se dividieron en dos grupos: mutación gBRCA (n = 350) y mutación no gBRCA (n = 203). El primer paso es examinar la eficacia en pacientes con gBRCA y el segundo paso es dividir aún más el grupo con mutación sin gBRCA en HRD positivo (n = 162) y HRD negativo (n = 162).
? Los resultados del estudio NOVA muestran que los pacientes con diferentes biomarcadores pueden beneficiarse del tratamiento con nilotika, y los pacientes con mutaciones gBRCA tienen el efecto más significativo. La mediana de supervivencia libre de progresión (mSLP) de los pacientes del grupo de tilapia del Nilo fue de 265.438 ± 0,0 meses y, en comparación con el grupo de placebo, la SMPS fue de 5,5 meses (HR: 0,27). En pacientes con BRCA de tipo salvaje/HRD positivo, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de niralib fue de 9,3 meses (HR: 0,38) en comparación con la SPMF en el grupo de placebo. En el grupo HRD negativo, NiRapali también se benefició. En comparación con MPFS en el grupo de placebo, la mediana de supervivencia libre de progresión de 6,9 meses redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 42 % (HR=0,58).