¿Cuáles son las formas de activar los oncogenes intracelulares?
La familia de genes ras tiene principalmente mutaciones puntuales. Por ejemplo, el gen c-Ha-ras clonado a partir de células de cáncer de vejiga tiene solo un nucleótido de diferencia con respecto a las células normales.
2.Reordenamiento del ADN
En circunstancias normales, el nivel de expresión de los protooncogenes es bajo, pero cuando se produce una translocación o inversión cromosómica, el fuerte promotor del gen transcrito activamente aguas abajo, dando lugar a una sobreexpresión. Por ejemplo, la translocación cromosómica en las células del linfoma de Burkitt hace que c-myc sea adyacente a la región reguladora del gen de la cadena pesada de IG. Debido a que la expresión del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina es muy activa, su promotor es un promotor fuerte con una región potenciadora entre CH-VH, lo que da como resultado la sobreexpresión de c-myc. Por poner otro ejemplo, en los cromosomas de pacientes con tumores paratiroideos benignos, el gen ciclinaD1 se expresa de manera inversa aguas abajo del promotor del gen de la hormona paratiroidea, lo que provoca una proliferación celular anormal.
La principal causa de la translocación cromosómica es la existencia de sitios frágiles en los cromosomas humanos, y los puntos críticos de reordenamiento cromosómico se encuentran principalmente en sitios frágiles. Los reordenamientos cromosómicos en los tumores malignos son cambios adquiridos de las células somáticas en lugar de cambios de las células germinales.
3. Activación por inserción
Algunos retrovirus débilmente transformados sin v-onc insertan su ADN proviral en el ADN del huésped, provocando mutaciones de inserción. Por ejemplo, después de que el retrovirus MoSV infecta fibroblastos de ratón, ambos extremos del virus tienen la misma secuencia terminal repetida (LTR) muy larga y no codifican proteínas, pero contienen elementos reguladores como promotores y potenciadores. La LTR del genoma viral está integrada cerca del oncogén celular c-mos. C-mos se activa bajo la acción de un fuerte promotor y potenciador de LTR, lo que lleva a la transformación de los fibroblastos en células de sarcoma. Otro ejemplo es el virus de la leucemia aviar ALV, que no contiene v-onc pero se inserta aguas arriba de c-myc, lo que provoca una sobreexpresión genética.
4. Proliferación genética
La amplificación de oncogenes es una característica muy común en algunas neoplasias hematopoyéticas, como las líneas celulares de leucemia promielocítica y en pacientes similares. En las células leucémicas, la amplificación de c-myc es de 8 a 32 veces. La estructura cromosómica de la amplificación de oncogenes es la siguiente: ① Los minicromosomas dobles (DM), sin centrómeros, son cromosomas diminutos distribuidos en pares en las células (Figura 16-7). La tinción se amplifica parcialmente para formar una región homogénea (HSR); Figura 16-8); ③ Intercambio desigual de cromátidas hermanas (USCE). En la fase G2, debido al intercambio desigual de cromátidas hermanas, el cromosoma de una célula hija es más largo y está acompañado de una duplicación homóloga (amplificación del gen), y el cromosoma correspondiente de la otra célula es más corto (deleción del gen). Entre ellos, DMS y HSR son los más comunes. El contenido de ARNm de c-myc de los pacientes con cáncer de recto con DMS o HSR es 30 veces mayor que el de las personas normales.