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Sin embargo, su práctica médica no iba bien y durante este tiempo Doyle comenzó a escribir. Después de mudarse a Nanhai, empezó a dedicar más tiempo a escribir. El primer trabajo importante de Doyle fue Un estudio en escarlata, una novela policíaca publicada en Beaton's Christmas Annual en 1887. El protagonista de esta novela es Sherlock Holmes, quien luego se hizo famoso. Doyle se casó con Louise Hawkins en 1885, pero Hawkins murió de tuberculosis en 1906. Doyle se casó con la señorita Joan Lakekey. Doyle fue a Viena en 1890 para estudiar oftalmología y regresó a Londres un año después para convertirse en oftalmólogo, lo que le dio más tiempo para escribir. Doyle escribió en una carta a su madre: "Estoy pensando en matar a Sherlock Holmes... Quiero deshacerme de él, deshacerme de él. Me quita demasiado tiempo". The Case", Doyle hizo morir a Sherlock Holmes en las cataratas de Reichenbach junto con su enemigo mortal, el profesor Moriarty. Sin embargo, el final de la novela deja a los lectores insatisfechos. Después de que Holmes "muriera" en el último caso, Fu Fan estaba muy enojado y a menudo iba a su casa para hacer cosas como romper ventanas. Esto permitió a Doyle finalmente "resucitar" a Sherlock Holmes. En 1903, Doyle publicó La casa vacía, salvando a Sherlock Holmes de la muerte. Doyle escribió 56 novelas policíacas cortas y 4 novelas cortas a lo largo de su vida, todas con Sherlock Holmes como protagonista. A finales de 1919, el mundo condenó la guerra de los bóers británica en Sudáfrica. Doyle escribió un folleto titulado La guerra de Sudáfrica: causas y conducta en defensa de los británicos. Este libro fue traducido a muchos idiomas y tuvo una gran influencia. Doyle cree que fue este libro el que le llevó a ser nombrado caballero en 1902. Doyle se postuló para el Congreso dos veces a principios del siglo XX, pero no tuvo éxito. El propio Doyle estuvo involucrado en dos casos interesantes. En 1906, un abogado angloindio fue acusado de enviar cartas amenazadoras y de maltratar animales. Aunque los animales continuaron siendo maltratados después de que arrestaron al abogado, la policía insistió en que el abogado era culpable. Vale la pena señalar que después de este caso, el Tribunal de Apelación Penal se estableció en el Reino Unido del 65438 al 0907. Por lo tanto, se puede decir que Moore no solo ayudó a los abogados, sino que también ayudó indirectamente a establecer un mecanismo de reparación de agravios. En otra ocasión, en 1908, un judío alemán que dirigía un casino fue acusado de atacar con un palo a una mujer de 100 años. En sus últimos años, Doyle empezó a creer en el espiritismo e incluso escribió varias novelas sobre el tema. Arthur Conan Doyle murió el 7 de julio de 1930. Arthur Conan Doyle es mejor conocido por su serie Sherlock Holmes, pero esa fue solo una de sus muchas contribuciones. A diferencia de muchos escritores de su generación, los cuentos de Doyle tienen un fuerte sentido de la imaginería, escenarios de conflicto concentrados, altibajos y tramas fascinantes, lo que hace que los lectores se sientan como si estuvieran leyendo la historia de una película. No es exagerado decir que muchos de los cuentos de Doyle habrían sido excelentes planos cinematográficos, con ligeras modificaciones. Es muy raro que Doyle tuviera un pensamiento tan artístico mucho antes de la popularidad del arte cinematográfico. Su cuento "El anillo de Thos" nos presenta un mundo de fantasía en torno a los temas de la muerte y la inmortalidad en la cultura del antiguo Egipto. También fue una de las fuentes creativas importantes para las películas de momias de Hollywood posteriores. "El mundo perdido" (escrita en 1921) es una obra que hace época. Cuenta la historia de una expedición a una meseta en América del Sur donde todavía existen algunas criaturas prehistóricas. La novela inspiró nuestras modernas historias de aventuras y películas sobre bestias y dinosaurios antiguos. [Editar este párrafo] Obras sobre Sherlock Holmes Conan Doyle escribió 60 historias sobre Sherlock Holmes, 56 cuentos y 4 novelas cortas.
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- Farmacocinética del clorhidrato de topotecán inyectableLa farmacocinética del topotecán se evaluó en pacientes con tumores con un rango de dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2, el tiempo de infusión es de 30 minutos. , 1 vez/día, ** 5 días. El topotecán presenta características farmacocinéticas de múltiples niveles, con una vida media terminal de 2 a 3 horas. El área bajo la curva es esencialmente proporcional al aumento de la dosis. La absorción no es adecuada para formulaciones intravenosas. Distribución El volumen de distribución de topotecán es grande, alrededor de 1,32 litros, que es aproximadamente tres veces el volumen total de líquido corporal. La vida media terminal es relativamente corta, de 2 a 3 horas después de la administración intravenosa. Los parámetros farmacocinéticos después de 5 días consecutivos de administración no mostraron ningún cambio farmacocinético. El topotecán tiene una baja unión a las proteínas plasmáticas (35) y se distribuye uniformemente en las células sanguíneas y el plasma. El aclaramiento plasmático y el volumen de distribución fueron ligeramente mayores en hombres que en mujeres. Sin embargo, la magnitud de la diferencia de fase es similar a la magnitud de la diferencia de área de superficie corporal. El medio principal para inactivar el topotecán es un proceso reversible de apertura del anillo dependiente del pH que lo convierte a la forma carboxilato inactivo. Los metabolitos representan menos del 10% de la excreción total de topotecán. En experimentos de cultivo celular, los metabolitos N-desmetilados tienen una actividad similar o menor que el compuesto original y están presentes en la orina, el plasma y las heces. Después de la administración intravenosa, la proporción promedio de AUC entre el metabolito y el compuesto original para el topotecán total y la lactona de topotecán fue inferior a 10. Topotecán-O-glucurónido y N-desmetiltopotecán se pueden detectar en la orina. Topotecán no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CY3A o CYP4A in vitro, ni inhibe las enzimas citosólicas humanas dihidropirimidina deshidrogenasa o xantina oxidasa. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas disminuyen exponencialmente. Los parámetros farmacocinéticos del topotecán intravenoso son proporcionales a la dosis. La dosificación repetida una vez al día mostró poca o ninguna acumulación de topotecán de cualquier tipo y no hubo evidencia de cambios farmacocinéticos después de la dosificación repetida. El topotecán se administra por vía intravenosa en una dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 durante 30 minutos, una vez al día durante 5 días. Topotecán muestra una alta tasa de eliminación (64 l/h), que es aproximadamente 2/3 del flujo sanguíneo hepático. En estudios de farmacocinética poblacional, muchos factores no tienen un efecto significativo sobre el aclaramiento, incluidos la edad, el peso, la ascitis, etc. Después de tomar topotecán una vez al día durante 5 días, la tasa total de eliminación de productos relacionados con el fármaco fue de 71 a 76 dosis (administración intravenosa). Aproximadamente el 51% se excreta en la orina como topotecán total y el 2,5% se excreta en la orina como N-desmetiltopotecán. La cantidad total de topotecán excretado en las heces representó 65438 ± 0,8 de la dosis, y el N-desmetiltopotecán excretado en las heces representó aproximadamente 65438 ± 0,5 de la dosis. En términos generales, la proporción de metabolitos N-desmetilados con respecto al total de productos relacionados con el fármaco en la orina y las heces es en promedio inferior a 7 (con un rango de 4 a 9). El ácido topotecán-O-glucurónico y el ácido N-desmetiltopotecán-O-glucurónico en la orina fueron menos de 2 veces la dosis. Cuando se usó en combinación con cisplatino (cisplatino el día 1 y topotecán los días 1 a 5), la tasa de eliminación de topotecán el día 5 fue menor que la del día 1 (respectivamente 19,1 L/h/m [sup]2[/sup ] y 2655. En estudios de farmacocinética poblacional, la coadministración con granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética del topotecán. La farmacocinética del topotecán en poblaciones de pacientes específicas se estudió en pacientes pediátricos, y los sujetos recibieron topotecán 2-7,5. mg/m2[/sup] como infusión continua durante 24 horas o 0,75-1,95 mg/m [sup]/d en infusión continua durante 72 horas. En ambos estudios, el aclaramiento de topotecán fue similar al de adultos que utilizaron el mismo régimen de dosificación. en niños, adolescentes o pacientes más jóvenes con tumores sólidos o leucemia. No existen diferencias significativas en la farmacocinética, pero los datos son limitados y no se pueden sacar conclusiones claras sobre el aclaramiento plasmático de topotecán intravenoso (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min). en pacientes con insuficiencia renal se reduce, lo que equivale aproximadamente a la de los pacientes del grupo de control 67.
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